192399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsavak és ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 192.399 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű kinolinkarbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmaz«! antibakteriális gyógyszerkészítmények előállítására ügy találtuk, hogy az (I) általános képletű új kinolinkarbonsavak, valamint farmakológiailag elviselhető savaddiciós-, alkáli-, alkáli földfémsoik és hidrátjaik antibakteriális hatást mutatnak mind Gram-negatív mind Gram-pozitív baktériumokkal szemben. Az (I) általános képletben R1 jelentése -CO-R*, -CN, -SOa R7 vagy -S-R8 általános képletű csoport, ahol R® jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—6 szénatomos alkoxi-, amin-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy trifluor-metil-tio-csoporttal lehet helyettesítve, fenilcsoport, amely adott esetben karboxilés/vagy négy klóratommal lehet helyettesítve, fenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, amely az alkilcsoporton egy aminocsoporttal van helyettesítve, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben egy pirazolil-, triazolilvagy oxido-piridil-csoporttal lehet helyettesítve, benzil-oxi-csoport vagy mono(I—6 szénatomos alkil)-amino-csoport, amelyben az alkilcsoport adott esetben karboxil- vagy 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve, R7 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben három halogénatommal helyettesítve, R8 jelentése metoxi-karbonil-, triklór-metil-, trifluor-metil- vagy diklór-fluor-metil-csoport, R2 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatomot, metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoportot képvisel, X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom vagy nitrocsoport. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok amelyeknek képletében R® jelentése hidrogénatom, adott esetben aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporh tál, karboxilcsoporttal 1-4 szénatomos alkoxicso orttal vagy trilfuor-metil-tio-csoporttal szubsztituált —5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncű alkil csoport, adott esetben 4 klóratommal, és/vagy karboxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a metiléncsoporton aminocsoporttal szubsztituált benzilcsoport, adott esetben pirazol-l-il-csoporttal 1,2,3-triazol-l-il-csoporttal,N-oxido-2-, -3- vagy -4-piridil-csoporttal szubsztituált 1 —5 szénatomos alkoxi- benzil-oxi-csoport, adott esetben (1—3 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkil-amino-csoport, R7 jelentése adott esetben 1—3 fluoratommal, helyettesített 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R8 jelentése metoxi-karbonil-, triklór-metil- vagy diklór-fluor-metil-csoport, R2 és R4 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, X jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom vagy nitrocsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Rrjelentése -CO-R6, -CN, SO,R7 vagy -S-R8 kápletű csoport, ahol R® jelentése hidrogénatom, egy aminocsoporttal, (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-tio<soporttal helyettesített egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben négy klóratommal, és/vagy karboxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a metiléncsoporton aminocsoporttal szubsztituált benzilcsoport, adott esetben pirazol-1- -H-« 1,2,3-trjazol-l-il-, N-oxido-2-, -3- vagy -4-piridilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-2 10 szénatomos alkil-tio-, benzil-oxi-, adott esetben (1-3 szénatomos a!koxi)-karbonil- vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkil-aminocsoport, R7 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkil-csoport, adott esetben három halogénatommal helyettesítve, 10 R8 jelentése metoxi-karbonil-, triklór-metil-, vagy diklór-fluor-metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, X jelentése hidrogén-, fluor- vagy ídóratom vagy nitrocsoport. 20 A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X, R2 és R4 jelentése a fenti, egy R1 - > -Y (III) általános képletű vegyülettel, ahol R* jelentése a fenti, Y jelentése halogénatom, előnyösen klór-, fluor- 25 vagy brómatom, metoxi-, etoxi-, fenoxi-, 4-nitro-fenoxi- vagy 2,3,5-triklór-fenoxi- vagy aikoxi-karbonil-oxi-csoport, vagy alkil-karbonil-oxi- csoport, reagáltatunk (A módszer). Az (I) általános képletű vegyületek egy része úgy is előállíthatók, hogy egy (II) általános képletű vegyü- 30 letet, ahol X, R2 és R4 jelentése a fenti, egy R -NCO (IV) általános képletű izocianáttal, ahol R’ jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoport, ok (la) általános képletű vegyületté alakítunk. Az (la) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek fejelnek meg, ahol R1 jelentése -CO-NH-R’ képletű csoport (B módszer). Az (I) általános képletű vegyületek egy része úgy is előállíthatók, hogy valamely (II) általános képletű 40 vegyületet, ahol X, R2 és R4 jelentése a fenti, valamely (V) általános képletű vegyülettel, ahol A jelentése 2—3 szénatomos alkilénlánc 3,4,5,6-tetraklór-fenilén-csoport, (IB) általános képletű vegyületté alakítunk. Az (Ib) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, ahol 45 R1 jelentése -CO-A-COOH képletű csoport (C módszer). A találmány szerinti kinolonkarbonsavak meglepő módon lényegesen erősebb antibakteriális hatással rendelkeznek, mint az ismert l-etil-6-fluor-l ,4-dihid__ ro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kÍnolin-karbonsav(Norflaxacin). így a találmány szerinti vegyületek a gyógyhatású vegyületek körének gazdagítását szolgálják. Ha az A módszerben a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásakor 1-ciklopropil-6-fluor-1,4 -dihidro -4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-3 -kinolin-karbongg savat és propionsavanhidridet használunk kiindulási vegyületként, akkor a reakció lefolyását az A reakcióvázlattal lehet szemléltetni. Ha a B módszerben a (II) és (IV) általános képletű vegyületek átalakításakor 1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dilűdro-4-oxo-7-(l-piperazinil-3-kinolin-karbonsavat és 60 metil-izocianátot használunk kiindulási vegyületként, 2
