192399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsavak és ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 akkor a reakció lefolyását a B reakcióvázlattal lehet szemléltetni. Ha a C módszerben a (II) és (V) általános képletű vegyületek átalakításakor l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat és glutársavanhidridet használunk kiindulási vegyületként, akkor a reakció lefolyását a C reakcióvázlaton lehet szemléltetni. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek a (VI) általános képletű vegyületek és a (VII) általános képletű piperazin vagy piperazin-származékok reagáltatásával állíthatók elő. A reagáltatást hígítószer, például dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforsav-triamid, szulfolán, víz, alkohol vagy piridin jelenlétében, 20 és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80 és 180 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az eljárásban 1 mól (VI) általános képletű karbonsavra számítva 1-15 mól, előnyösen 1—6 mól (VII) általános képletű vegyületet használunk. Ekvivalens mennyiségű (VI) képletű karbonsav és (VII) képletű. piperazin-származék alkalmazása esetén az átalakítást egy savmegkötőszer, például trietil-amin, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán vagy 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]uindek-7-én jelenlétében végezzük. Az ilyen módon előállított (II) általános képletű kiindulási vegyületek például a következők lehetnek; 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-7-(l -piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, 1 -ciklopropiI-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(3,5 -dime til-l-piperazin)-3-kinolinkarbonsav, 1 -ciklopropiI-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(3-meti]-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, 1 -ciklopropil-6-íluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(3-etil-l - -piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3,5-dietil-1 -piperazinil)-3 -kinolinkarbonsav, 1-ciklopropil-l ,4-dihidro4-oxo-7-(l -piprazinil)-3- -kinilinkarbonsav, 1-ciklopropil-l ,4-dihidro-6-nitro4-oxo:7-(l-piperazinil)-3 -kinolinkarbonsav, 6-klór-l -ciklopropil-1,4-dihidro4-oxo-7-(l -piperazinil)-3-kinolinkarbonsav. Az intermedierként alkalmazott (Via) képletű 7- -klór-1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-kinolinkarbonsavat a D reakcióvázlaton bemutatott módon lehet előállítani. A (Via) képletű vegyület olyan (VI) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben X jelentése fluoratom. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy (2) képletű malonsav-dietilésztert (1) képletű 2,4-dildór-5-fluor-benzoil-kloriddal (3 142 856.8 sz. NSZK szabadalmi bejelentés) reagáltatunk magnézium-alkoholát jelenlétében, és így (3) képletű acil-maion-észtert kapunk (Organikum, 3. kiadás, 1964, 438, oldal). A (3) képletű vegyület vizes közegben katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében végzett részleges elszappanosításával és dekarboxilezésével jó kitermeléssel kapjuk a (4) képletű aroil-ecetsav-etil•észtert, amely o-hangyasav-trietil-észter és acetanhidrid elegyével (5) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoü)-3-etoxi-akrilsav-etil-észterré alakul. Az (5) képletű vegyület ciklopropil-aminnal oldószerben, például metilén-kloridban, alkoholban, kloroformban, ciklohexánban vagy toluolban végzett átalakítása enyhén exoterm reakcióban a kívánt (6) képletű köztitermékhez vezet. A (6) -*■ (7) ciklizációs reakciót 60 és 280 °C közötti, előnyösen 80 és 180 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Hígítószerként dioxánt, dimetil-szulfoxidot, N-metil-pirrolidont, szulfolánt, hexametil-foszforsav-triamidot vagy - előnyösen - N,N-dimetil-formamidot használunk. Savmegkötőrszerként ebben a reakciólépésben kálium-terc-butanolátot, butil-lítiumot, fenil-lítiumot, fenii-magnézium-bromidot, nátrium-metilátot, nátrium-hidridet vagy - különösen előnyösen - káliumvagy nátrium-karbonátot használunk. A bázist előnyösen 10 mól% fölöslegben alkalmazzuk. Az utolsó lépésben a (7) vegyület észter-hidrolízisét bázikus vagy savas körülmények között végezzük, és (Via) képletű 7-klór-l-cíklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Az ebben a szintézisútban kiindulási anyagként alkalmazott (1) képletű 2,4-dik!ór-5-fluor-benzoil-kloridot és a megfelelő karbonsavat, valamint az (1) képletű vegyület előállításához szükséges (10) képletű 3- -fluor4,6-diklór-toluolt az E reakcióvázlaton bemutatott módon (8) képletű 2,4-diklór-5-metil-anilinből kiindulva állítjuk elő. Eszerint a (8) képletű 2,4-diklór-5-metíl-anilint NaNOj-vel diazotáljuk, és az így képződött diazóniumsót dimetil-aminnal (9) képletű triazinná alakítjuk. A (9) képletű triazint fölösleges mennyiségű vízmentes hidrogén-fluoridban oldjuk. Ekkor a triazin 2.4- diklór-5-metil-diazónium-fluoridra és dimetil-aminra hasad. Az oldatot elkülönítés nélkül 130-140 °C-on, nitrogén lehasítása mellett termikusn (10) képletű 3-fluor4,6-diklór-toluollá hasítjuk. Kitermelés: 77.7%. . A (10) képletű 3-fluor4.6-diklór-toluolt 110 és 160 °C közötti hőmérsékletenUV-besugárzás mellett (II) képletű 2,4-diklór-5-fluor-l-triklór-metil-benzollá klórozzuk. A (11) képletű vegyület 95%-os kénsawal végzett elszappanosítása (12) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoesavhoz vezet, melyet tionil-kloriddal (1) képletű karbonsavvá alakítunk (forráspon: 121 °C/20 mbar, nnfj5 1,5722). Hasonló módon állítjuk elő a következő, intermedierként alkalmazott kinolonkarbonsavakat: (Vlb) képletű 7-klór-l-ciklopropil-1,4-dihidro4- ■oxo-3-kinolinkarbonsav (o.p.: 308 °C) 2,4-dikIór-benzoil-kloridból (J. Chem. Soc. 83, 1213 /1903/), (VIc) képletű 6,7-diklór-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (o.p.; 265 °C) 2,4,5-triklór-benzoil-kloridból (Liebigs Ann. Chem. 152, 238 /1896/), (VÍd) képletű 7-klór-l-ciklopropil-1,4-dihidro-6- -nitro4-oxo-3-kinolinkarbonsav (o.p.; 265-275 °C) 2.4- diklór-5-nitro-benzoil-kloridból (Liebigs Ann. Chem. 677, 8/1964/). A találmány szerinti eljárásban alkalmazott R1 -Y (III) általános képletű vegyületek ismertek. Ezek közül néhányat megemlítünk: hangyasav-ecetsav-anhidrid, ecetsavandhidrid, propionsavanhidrid, acetil-klorid, vajsav-klorid, izovajsav-klorid, 3-metil-vajsav-klorid, pentánsav-klorid, benzöil-klorid, borostyánkősav-monométil-észter-monoklorid, trifluor-metil-tioecetsav-fluorid, N-(terc-butoxi-karbonil)-glicin4-nitro-fertil-észter, N-(terc-butil-karbonil)-L-alanin4-nitro-fe-192,399 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
