192398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az űj (I) általános képlctű kinolinkarbonsav-származékoíc és ezek savaddiciós alkáli- és alkáliföldfémsóinak, valamint hidrátjainak előállítására Az új (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddiciós, alkáli- és alkáliföldfémsói valamint hidrátjai kedvező antibakteriális hatást mutatnak a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumokkal szemben. Az (í) általános képletben A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkiléncsoport, vagy C=CII-képletű csoport, R1 jelentése (1-6 szénatotnos)-alkoxi-karbonil-, benzil oxi-karbonil , karboxi- vagy karbamoilcsoport, ciano- vagy 1-4 szénatomos aíkilszulfonil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport cianocsoport, klóratom, acetil-, vagy fenilcsoport vagy R1 és R2 jelentése a szomszédos szénatommal együtt 2-oxo-tetrahidrofuril csoport is lehet, R3 és R5 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, metil-, etil- n vagy izopropilcsoport, és X jelentése halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom vagy nitrocsoport. Kedvező hatásúak azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkiléncsoport, vagy C=CH-képletű csoport, R1 jelentése 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil* karboxi- karbamoil-csoport', cianometil- vagy etilszulfonilcsoport R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil- benzil-oxi karbonil-, karbamoil-, cianocsoport klóratom, acetil-, vagy fenil-csoport, vagy Rl és R2 együttesen a szomszédos szénatommal együtt 2-oxo-tetrahidrofurilcsoportot képez. R3 és Rs jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport X jelentése fluor vagy klóratom, továbbá nitrocsoport Különösen kedvező hatásúak azok az.(I) általános képletű vegyületek ahol a képletben A jelentése egyenes láncú 1-5 szénatomos alkiléncsoport vagy C=€H-képletű csoport, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, benzil oxi-karbonil- karboxi-, karbamoil-, cianovagy metil szulfonil-csoport R2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-csoport, klóratom, acetil- vagy fenilcsoport R1 és R2 együttes jelentése a szomszédos szénatommal együtt 2-oxo-tetrahidro-3-furilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport, X jelentése fluor-, vagy klóratom, továbbá nitrocsoport Az (1) általános képletű ve gyű leiek előállíthatók oly módon hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben X, R3 és R5 jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 R2 és A jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, célszerűen klór-, bróm- vagy jódatom, CH30-S02-0-, C2H50-S02-0-csoport, valamint metoxi- vagy etoxicsoport — reagáltatunk (A eljárás) Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben X, R3 és R5 jelentése a fenti egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a képletben R1 és R2 jelentése a fenti — amikoris az (I) általános képlet alá tartozó (l/a) általános képletű vegyületeket kapjuk, az (la) általános képletben A jelentése CH=CH-,-csoport (B eljárás) Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben A, R , R3, Rs és X jelentése a fenti továbbá R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, — lúgos vagy savas körülmények között vagy az esetben, há R jelentése benzilcsoport, hidrogenolitikus körülmények között reagáltatunk. amikoris az (I) általános képlet alá eső (Ib) általános képletű vegyületet kapjuk. Az (Ib) általános képletben Rl jelentése karboxilcsoport (C eljárás). Meglepő módon a találmány szerinti kinolonkarbonsav származékok lényegesen jobb antibakteriális hatást mutatnak mint a technika állásából ismert l-etil-6 fluor-l 4 dihidro4-oxi-7-(l-piperazinil)-3- kinolinkarbonsav (Norfloxacin). így a találmány szerinti vegyületek a technika állását gazdagítják. Abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel való reakcióját az A eljárás szerint végezzük, és kiindulási anyagként l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4 oxo 7-(l piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat és bróm-ecetsav-etíl-észtert használunk a reakció, lefutását az A reakcióvázlattal írhatjukle. Abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk a B eljárás szerint és kiindulási anyagként 1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(l - -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat* és akrilnitrilt használunk. a reakciót a B vázlattal jelölhetjük. Ha a C eljárásnál az (V) általános képletű vegyületek elszappanosításánál kiindulási anyagként 1-cíklopropil-7 -(4-etoxi-karbonil-metil-1 -piperazinil)-6- -fluor-l(4 dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat és kénsavat használunk, akkor a reakció lefutását a C reakcióvázlattal ábrázolhatjuk. A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet piperazinnal vagy egy (VII) általános képletű piperazinszármazékkal reagáltatunk. A (VII) általános képletben R3 és Rs jelentése a fenti. A reakciónál hígítószerként dimetilszulfoxidot, hexametilfoszforsav-triamidot, szulfolánt, vizet, továbbá alkoholt vagy piridint használunk, a műveletet 20 és 200°C előnyösen 80 és 180°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az eljárásnál 1 mól (VI) általános letű karbonsavra 1—15 mól (VII) általános képletű vegyületet. előnyösen 1-6 mól (VII) általános képletű vegyületet használunk. Ekvivalens mennyiségű (VI) általános képletű karbonsavat és (VII) általános képletű piperazinszármazékot alkalmazva a reakciót savmegkötőszer, például trietilamin, 1,4-diaza-biciklo-(2.2,2)oktán vagy 1.8-diaza-biciklo(5,4,0) undek-7-én jelenlétében játszatjuk le. Fentiek szerint előállított (II) általános képletű vegyületek közül az alábbiakat említjük meg: 192 398 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
