192398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 2 1 ciklopropil-6-fluor-l>4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazinil)-3 kinolinkarbonsav, 1 -ciklopropil 6-fluor-1 >4-dihidro4-oxi-7-(3-metil-1 • -piperaziníl)-3-kinolinkarbonsav, 1-ciklopropil 6-fluor-l,4-dihidro-4-oxi-7-(3-etiI-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, 1 -ciklopropil 6 fluor-1,4-dihidro4-oxo-7-(3,5-dietil-] --piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, 1-ciklopropil 1,4-dihidro-6-nitro4-oxo-7-(l-piperazinil)-3 kinolinkarbonsav, 6 klór- 1-ciklopropil-1 4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazinil)-3 kinolinkarbonsav. A közbenső termékként alkalmazott, a (VI) általános képlet alá tartozó (Via) képletű 7-klór-l-ciklopropil 6-fluor-l ,4 dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav a D reakcióvázlat szerint állítható elő. E művelet során a (2) képletű malonsav-dietil-észtert magnézium-alkoholát jelenlétében az (1) képletű 2,4- -diklór 5-fluor-benzoilkloriddal reagáitatják. (Organikum, 3. kiadás, 438 (1964). E reakció eredményeként a (3) képletű vegyület keletkezik. A (3) képletű vegyületok parciális elszappanosítását és dekarboxilezését vizes közegben, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében végzik, jó hozammal keletkezik a (4) képletű aroil-ecetsav-etil-észter, e vegyül etet o-hangyasav-trietil-észterrei reagáltatva ecetsavanhidrides közegben az (5) képletű vegyület keletkezik. Az (5) képletű vegyületet ciklopropil-aminnal oldószeres közegben így pl. metilén kloridban alkoholban, kloroformban, ciklohexanonban vagy toluolban reagáltatva, enyhén exoterm reakció indul be, a reakció eredményeként a (6) képletű közbenső termék jön létre. A (6) képletű vegyiiletnek (7) képletűvé való ciklizációját 60 és 280°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80— I80°C hőmérsékleten végzik. Hígítószerként alkalmazható dioxán, dimetilszulfoxid N-metil-pirrolidon, szulfolán, hexametilfoszforsav-triamid célszerűen N,N-dimetil-formamid. Savmegkötőanyagként e reakciólépésben kálium-terc-butanolát. butil-litium és litium-fenil, fenil-magnézium-bromid, nátrium-metilát, nátrium-hidrid és célszerűen kálium vagy nátrium-karbonát használható. Előnyös, ha a bázis 10 mól %-os feleslegben van jelen. Az utolsó lépésben, a (7) képletű vegyület észterhidrolízisét lúgos vagy' savas közegben végezhető, ily módon (Via) általános képletű 7-klór-l-ciklopropil 6-fluor-l 4 dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav (Via) keletkezik. A kiindulási anyagként használt (1) képletű 2 4 diklór-5-fluor-benzoil-klorid és a megfelelő karbonsavak előállítása valamint az (1) képletű vegyületek előállításához szükséges (10) képletű 3-fluor4,6- -diklór-toluol előállítása a (8) képletű 2,4-diklór-5- -metil anilinből kiindulva történik az E reakcióvázlat szerint. Eszerint a (8) képletű 2,4-diklór-S-metil-anilint nátrium-nitrit segítsétével diazotálják, majd az így kapott diazóniumsót dimetil-aminnal reagáltatva (9) képletű triazinná alakítják át. A (9) képletű triazint felesleges mennyiségű vízmentes hidrogénfiuoridban oldják fel. Ekkor a triazin 2.4-diklór-5-metil-diazóniumfluoriddá és dimetil-aminná bomlik. Minden további elkülönítés nélkül e reakcióelegyet 130- 140°C hőmér kleten kezelve nitrogén leszakításával (10) képletű 3-fluor-4,6-diklór-toluol keletkezik Hozam: 77%. A (10) képletű 3-fluor-4,6-diklór-toluol 110— 160°C hőmérséklet tartományban ultraibolya besugárzás alatt (11) képletű 2,4-diklór-5-fluor-l-triklór-metil-benzollá klórozható A (11) képletű vegyületet 95%-os kénsawal elszappanosítva (12) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoesav nyerhető majd ezt a vegyületet tionil-kloriddal kezelve (1) képletű karbonsavklorid jón létre. Forráspont 121°C/ 20 mbar, nff = 1,5722 Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi, közbenső termékként felhasználható kinolin-karbonsavak A (VIc) képletű 6,7-dikUSr-1 -ciklopropil-1,4- -dihidro 4-oxo-3-kinolinkarbonsav (op.: 265ÖC) 2.4,5-triklór-benzoiI-kloridból kiindulva (Liebigs Ann. Chem. 152, 238 (1869) állítható elő. A (VId) képletű 7-klór-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6 nitro-4 oxo 3-kinolinkarbonsav (op. 265—275°C) 2,4-diklór-5-nitro-benzoilkarbousav (op: 265—275°C) 2,4 dikiór-5-nitro-benzoilkloridból kiindulva (Liebigs Ann. Chem. 677. 8 /1964/) állítható elő. A találmány szerinti eljárásnál felhasznált (III) általános képletű vegyiiletek ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő. Példaként említjük meg az alábbiakat: Brómecetsav-metil-észter, bróm-ecetsav-etil-észter, 2- klór-propionsav-metil-észter, 3-jód-propionsav-benzilészter, 4 bróm-vajsav-etil-észter, 6-jód-hexánsav-benzilészter, Oí-bróm-fenil-ecetsav-benzil-észter, -ecetsav, klór-acetamid, N-pentil-klór-acetamid, klór-acetonitril a-klór-acetecetsav-metil-észter, a-bróm-acetecetsav-etilészter, bróm-malonsav-dietil-észter, a-bróm-cián ecetsav-etilészter, bróm-malonsavdiamid, bróm-malonsav-dinitril, a-bróm-cián-ecetsavamid, 3- bróm-2-tetrahidrofuranon. metoxi-metilén-malonsav-dimetil-észter, etoxi-metilén-malonsav-dietil-észter etoxi-metilén-malonsavdlnitril, metoxi-metilén cián*ecetsav-metil-észter. A találmány szerinti (IV) általános képletű vegyületek ismertek, példaként említjük meg az alábbiakat: Akrilsav-metil-észter, akrilsav-etil-észter, akrilsav-butil-észter, akrilsav-hexil-észter, akrilsav-benzil-észter, akril nitril 2-klór-akrilnitril, metil-vinil-szulfon. A találmány szerinti (V) általános képletű vegyületek az A és B eljárás szerint állíthatók elő. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját (A eljárás) hígítószerben végezzük, így dimetilszulfoxidban NJ4-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, szulfolánban. dioxanban, piridinben vagy pedig ezen oldószerek elegyében 0 és 150°C, előnyösen 30 és 120°C közötti hőmérsékleten. A reakciót normál nyomáson vagy magasabb nyomáson is végezhetjük. Általában 1 és 100 bar, előnyösen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk. Savmegkötőanyagként bármely szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötőanyagot használhatunk. ezek között említjük meg az alkáli-hi lroxidokat, alkáli-karbonátokat, a piridint, a terc-amiokat vagy trietil-amint 1.4-diazabiciklo(2,2,2)oktánt. A reakció lefutását kálium-jodid hozzáadásával segíthetjük elő A találmány szerinti eljárásnál 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 14 mól, előnyösen 192 398 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
