192394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-amino-pentil)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkánsav származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szeit jelentik. Valamely észterezett karboxilcsoportból a szabad karboxilcsoportot általánosan ismert módszerek szerint szabadíthatjuk fel és különösen bázissal katalizált hidrolízissel. Különösen érdekesek azok a módszerek, amelyekkel a COR2 és -COR3 általános képletű védett karboxilcsoportok közül az egyiket szelektíven fel lehet szabadítani. Ilyen esetben az ismert észtercsoportok megfelelő kombinációját alkalmazhatjuk, amelyeket nagy változatosságban, különösen a peptídek szintézisére dolgoztak ki (lásd a fentiekben idézett Houbel-Weyll5/I. és 15/II. köteteit(. A karboxilcsoportok szelektív felszabadítására alkalmas csoportok például olyan alkoholok észterszármazékai, amelyeket acidolizissel távolíthatunk el, ilyen alkoholok például a ciano-metilalkohol, benzoil-metilalkohol vagy terc-butanol, de különösen olyan alkoholok észté rszármazékai, amelyeket redukcióval távolíthatunk el, mint a 2,2,2-triklór-etanol, benzil-alkohol és különösen a 4-nitro-benzil-alkohol, vagy az izonikotinilalkohol is. A helyettesített alkanolok egykülönösen előnyös csoportját alkotják azok az etil-alkohol-származékok, amelyek a n-helyzetben háromszorosan helyettesített szililcsoportot, például trifenil-szilil-, dimetil-tercier-butil-szilil-, vagy különösen trimetil-szilil-csoportot tartalmaznak. Amint azt például a 851.576 számú belga szabadalmi leírásban ismertették, ezek az alkoholok különösen alkalmasak szelektív eltávolítására, mivel a megfelelő (J-szilil-etil-észterek, például a ß-(trimetil-szilil)-etil-észterek a szokásos alkíl-észterekhez hasonlóan stabilik, de enyhe körülmények között, például fluorud-ionok hatására eltávolíthatók, miközben más észterezett karboxilcsoportok, például az alkoxi-karbonil-csoportok érintetlenül maradnak. Az észterező csoportok eltávolításának módja azok jellegétől függ és minden egyes esetben ismert módon történik, és eközben tekintetbe vesszük a jelenlévő többi csoport tulajdonságait is. A redukcióval eltávolítható csoportokat, különösen azokat, amelyek halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoportokat (például 2,2,2-triklór-etil-csoportokat), izonikotínil-csoportokat (például izonikotinil-oxi-karbonil-csoportokat), vagy adott esetben helyettesített, tetszés szerinti benzilcsoportokat, különösen 4-nitro-benzil-csoportokot tartamaznak, előnyösen cinkkel, mégpedig általában valamely sav, előnyösen ecetsav jelenlétében és valamely semleges szerves oldószerben vagy nélkül, általában szobahőmérsékleten végzett redukció útján hasítjuk le. A benzil-típusú csoportokat, és különösen a helyettesítetlen benzil-észtereket a benzilcsoportok esetében szokásosan használt hidrogenolizissel is eltávolíthatjuk. Az észterező csoportok, különösen a tercier-butil-típusú csoportok hidrolízissel (acidolizis) történő eltávolítását hidrogén-klorid, hidrogén-fluorid vagy trifluor-ecrtsav segítségével hajthatjuk végre. A 0-szilil-etil-észtefező csoportokat előnyösen valamely fluorid-iont leadó reagenssel, például kvaternes szerves bázisok fluoridjaival, például tetraetil-ammónium•fluoriddal távolítjuk el. A bázisra érzékeny észtereket óvatosan, nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, vagy előnyösen valamely szerves oldószerben vizes ammónium-hidroxid-oldattal hasítjuk, általában szobahőmérsékleten, rövid reakcióidővel. Az észterező csoportokat előnyösen • példákban ismertetett vagy azokhoz hasonló reakciókörülmények között távolítjuk el. Az észterező csoportok megfelelő kimbinációját a kiindulási anyagok és a regensek megfelelő kiválasztása útján már a szintézis korai szakaszában megválaszthatjuk, a jj) eljárás esetében szelektíven lehasítható észterező csoportot vezetünk be azzal a karboxilcsoporttal, amelyet legutolsó lépésben kell szabad karboxilcsoporttá alakítanunk. A (XV) általános képletű kiindulási anyagokat a fentiekben az (I) általános képletű vegyületek előállítására leírt módszereknek megfelelően állítjuk elő olyan kiindulási vegyületek bői, ahol az amino- és/vagy karboxilcsoportokat Zl, Z3 és Z4 védőcsoportokkal védjük. Az észterezést valamely karbonsav és valamely diazo-alkán és különösen dLiazo-metán, vagy a megfelelő alkohol és egy erős sav (mint kénsav vagy szerves szulfonsav) mint katalizátor és/vagy valamely vízelvonó szer (például diciklohexil-karbodiimid) jelenlétében végzett közvetlen reakciójával végezhetjük. Egy másik eljárás szerint a karbonsavat valamely reakcióképes származékává alakítjuk át, például valamely a c) eljárással kapcsolatban említett aktív észterré, vagy egy savhalogenid (és különösen valamely savklorid) segítségével vegy anhidriddé alakítjuk, és ezt az aktivált köztiterméket reagáltatjuk a kívánt alkohollal. A védőcsoportokat előnyösen a példákban ismertetett vagy azokhoz hasonló reakciókörülmények között távolítjuk el. Az (1) általános képletű vegyületek és/vagy köztitermékek - ahol R1 és/vagy R3 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport átalakítását olyan (I) általános képletű vegyületté ahol R2 és/vagy R3 jelentése hidroxilcsoport - előnyösen valamely szervetlen sawa, mint hidrogénhalogeniddel vagy kénsavval, vagy egy vizes alkálifém-hidroxid-oldattal, előnyösen lítium- vagy nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket és/vagy köztitermékeket — ahol R2 és R3 jelentése éterezett hidroxilcsoport — átalakíthatjuk olyan (I) általános képletű monosavakká, ahol R2 és R3 jelentése hidroxilcsoport. Ezt az átalakítást az ismert és az R2 és R3 helyettesítők kémiai tulajdonságaira alapozott szelektív hidrolízissel vagy hidrgenolizissel végezzük. A fentiekben említett reakciókat a szokásos, önmagában ismert módszereknek megfelelően végezzük, valamely hígítószer jelenlétében vagy anélkül, és előnyösen olyan hígítószer jelenlétében, amely a reagensekre nézve semleges és azokat oldja, továbbá katalizátorok, kondenzálószerek és az említett egyéb reagensek jelenlétében, és/vagy semleges atmoszférában, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy magas hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, légköri vagy annál nagyobb nyomáson. ' A találmány tárgyát képezik továbbá azok az eljárások, amelyek során a kiindulási anyagokat azok sói vagy optikailag tiszta antipódjaik formájában alkalmazzuk. Az említett reakciók során elsősorban o192.394 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
