192394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-amino-pentil)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkánsav származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 lyan kiindulási anyagokat kell alkalmazni, amelyekből a fentiekben különösen hasznos vegyületekként jelzett vegyületeket lehet előállítani. A kiindulási anyagok és a módszerek megválasztásától függően valamely, a találmány szerinti új vegyüld lehet a lehetséges izomerek közül az egyik forma vagy az izomerek keveréke, így például az aszimmetriás szénatomok számától függően lehet egy optikailag tiszta izomer, például egy tiszta antipód, vagypedig az optikai izomerek keveréke, például racemát vagy diasztereomerek keveréke. Végül a találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk szabad formában vagy sóik formájában. Bármely, a fentiek szerint kapott bázist átalakíthatunk, előnyösen valamely savval vagy anioncserélő készítménnyel gyógyászatban elfogadható savaddiciós sóvá, vagy ammonium sókká is átalakíthatjuk. Ezeket a sókat, például a pikrátokat szintén alkalmazhatjuk a kapott bázosik tisztítására, a bázisokat sókká alakítjuk át, a sókat elkülönítjük és a szabad bázisokat a sókból szabadítjuk fel. Tekintettel a jelen találmány szerinti szabad vegyületek és a sóik között levő szoros kapcsolatra, ha a jelen leírásban egy vegyületet megemlítünk, akkor ezen a megfelelő sót is értjük, feltéve, hogy az lehetséges és megfelelő az adott körülmények között. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a -COR2 és/vagy -COR3 általános képletű csoport jelentése karboxilcsoport, belső sóként is szerepelhetnek. A találmány szerinti vegyületeket hidrátjaik vagy más, a kristályosítás során alkalmazott oldószert tartalmazó formájukban is megkaphatjuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények — enterálisan, például szájon át vagy a végbélen át, vagy a bélrendszer megkerülésével az emlősök, beleértve az embert is, szervezetébe juttatva — alkalmasak az angiotenzin átalakító enzim gátlásával gyógyítható betegségek, például a keringési rendszer betegségei, úgymint a magas vérnyomás és a dekompenzációs eredetű szívelégtelenség kezelésére vagy megelőzésére. Az ilyen készítmények a gyógyászatilag hatásos (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik hatásos mennyiségét tartalmazzák önmagukban vagy egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal egy ütt. A találmány szerinti, gyógyászatilag hatásos vegyületek olyan gyógyászati készítmények előállítására használhatók, amelyek e vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák valamely, a bélrendszeren keresztül vagy azt megkerülő módon történő adagolásra alkalmas hígítószerekkel vagy töltőanyagokkal együtt. Előnyösek az olyan tabletták és zselatin kapszulák, amelyekben a hatóanyag a) hígítószerekkel (például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy gli cinnel), b) csúsztatószerekkel (például szflícium-dloxiddaí, talkummal, sztearinsavval vagy ennek megnéziumvagy kalcium-sójával és/vagy polietilén-glikollal) együtt, továbbá tabletták esetében c) kötőanyagokkal (például magnézium-alumínium szilikáttal, keményítőpasztával, zselatinnal, tragakantal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxl-metil-cellulózzal és/vagy polivinil-pirrolidonnal). és kívánt esetben d) szétesést elősegítő anyagokkal (például keményítőfélékkel, aganal, alginmval vagy ennek nátriumsójával), vagy pezsgőkeverékkel és/vagy abszorbensekkel, színezékekkel, ízesítő és édesítő szerekkel együtt van jelen. Az injekciós készítmények előnyösen vizes, izotóniás oldatok vagy szuszpenziók. A találmány szerinti vegyületeket célszerűen valamely zsíros emulzióból vagy szuszpenzióból készült kúp formájában is alkalmazhatjuk. Az említett készítményeket sterilezhetjük és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például kondenzálószereket, stabilizálószereket, emulgeáló szereket, oldást elősegítő szereket, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy puffereket. Továbbá a készítmények tartalmazhatnak más, gyógyászatilag hatásos anyagokat is. Az említett készítményeket a szokásos, önmagában ismert keverési granulálási, vagy bevonat készítési módszerekkel állítjuk elő, a készítmények körülbelül 0,1% és 75% közötti, előnyösen körülbelül 1% és 50% közötti menynyiségfl hatóanyagot tartalmaznak. Egy körülbelül 50-70 kg testsúlyú emlős kezelésére alkalmas dózisegység-forma körülbelül 1 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A következő példák célja a találmány tárgyának szemléltetése, azonban ezek nem korlátozzák annak oltalmi körét. A hőmésékleti adatokat Celsius-fokokbati adjuk meg, a mennyiségi adatokat pedig súly szerint. Minden desztillációt, amennyiben másképp nem említjük, csökkentett nyomáson kivitelezünk, előnyösen 1,95 x 103 Pa és 1,3 x 104 Pa közötti nyomáson. A két aszimmetria-centrumot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek és származékai közül az-(I) általános képletű vegyületeknek megfelelő diasztereomcr vegyületeket az említett példákban B-izomereknek is nevezzük. A megfelelő diasztereomer vegyületeket fizikai adatokkal jellemezzük. Az A és B jelölésekkel a megfelelő izomereket a kromatografálás során tapasztalt viszonylagos mozgékonyságuk alapján különböztetjük meg. A vékonyréteg-kromatográfia és az álló fázisként szilikagélt használó nagynyomású folyadék-kromatográfia során gyorsabban mozgó izomert A-izomerek és a lassabban mozgó izomert B-izomernek nevezzük. A fordított fázisú nagynyomású folyadék-kromatográfia során lassabban mozgó izomer az A-izomer és a gyorsabban mozgó izomer a B-izomer. A találmány szerint eljárást az alábbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A kitermelés 15% és 95% közötti. I. példa 3,77 g 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l-karboxi)-(1 S)-pentil-amino]-l -karboxi-metil-2,3,4,5-te trahid - ro-lH-l-(3S)-benzazepin-2-on (B-izomer) 800 ml 80%-os vizes etanollal készült oldatát 0,5 g 10%-os szénre felvitt palládium jelenlétében 40,5 órán át 3,04 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort ceüte segítéségvel kiszűrjük és vízzel alaposan kimossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A keverékhez toluolt adunk és a keveréket csökkentett nyomáson megint betöményítjük. Ezt az eljárást többször megismételjük, és a kapott szilárd anyagot 80 °C-on 65 Pa nyomáson szárítjuk, így 3-[(5-amino-l -karboxi)-(ls)-pentil-amino]-l -karboxi-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l-(3S)-benzazepln-2- -on-monohidrátot kapunk, op.: 179 °C (bomlok), [a]D = 174,2° (c= 1.0, víz). 192.394 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
