192394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-amino-pentil)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkánsav származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 roxilcsoport és R3 jelentése a fenti, reagáltatunk, előnyösen olymódon, hogy a fenti (V) és (IIIB) általános képletű vegyületekben szereplő aminocsoportot és/vagy Wdroxil cső portokat a reakció idejére átmenetileg megvédjük. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárásnál úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése oxocsoport, észterezett vagy éterezett és R3 jelentése a fenti, valamely (VII) általános képletű amin S-konfigurációjú enantiomerjével vagy ezen enantiomert tartalmazó sztereoizomer-keverékével, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, kondenzálunk, előnyösen egy fém-hidrid, mint ciano-lüdiid jelenlétében végezzük, vagy b) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, vagy ezen enantiomert tartalmazó szereoizomer-keverékét, ahol R1 jelentése a fenti, R° - és R°” közül az egyik jelentése cianocsoport és a másik jelentése cianocsoport vagy COR2 vagy- COR3 általános képletű csoport, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, szolvolizálunk, vagy c) valamely (IX) általános képletű vegyületet, vagy ezen enantiomert tartalmazó szereoizomer-keverékét, vagy reakcióképes észterét - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti - ciklizáljuk, vagy d) valamely (X) általános képletű vegyidet, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, kettőskötését, amely kettőskötés a 3-4 vagy 4-5 helyzetben két szomszédos szénatom között helyezkedik el, egy redukálószer segítségével, előnyösen katalitikus lúdrogénezéssel, palládium jelenlétében telítjük, vagy e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 és R3 jelentése hidroxilcsoport, valamely (XI) általános képletű vegyületben, vagy ezen enantiomert tartalmazó szereoizomer-keverékben jelenlévő monociklusos (egygyűrűs) laktámgyűrűt - ahol R3 jelentése a fenti - felhasítjuk, vagy f) valamely (XII) általános képletű vegyületet, vagy ezen enantiomert tartalmazó sztereoziomer-keverékét — ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, X jelentése halogénatom vagy pedig szabad és egy hidrogénatom - hidrogenizáljuk, vagy g) valamely (XIII) általános képletű vegyületet, vagy ezen enantiomert tartalmazó szereoizomer-keverékét, álról R4 jelentése 2-amino-etil-csoporttá átalakítható ciano-metil-, nitro-etil-, vinil- vagy (2-5 szénatomos) alkanol-amino- csoport és R2 és R3 jelentése a fenti, egy redukcióban vagy hidrolizissel (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 és R3 közül az egyik vagy mindkettő hidroxilcsoportot jelent, ahol Z1, Z3 és Z4 közül legalább az egyiknek a jelentése előnyösen benzil- vagy benzil-oxi-karbonü-csoport és a többi jelentése hidrogénatom, a védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet ahol R2 és/vagy Rs jelentése rövidszénláncó alkoxiesoport átalakítjuk olyan (1) általános képletű v#gyületté, és/vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyiilete sójává. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló valamennyi eljárást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy átmenetileg megvédjük a reakcióképes csoportokat, amennyiben ezt egy szakember a szintézis egy adott lépésében, adott körülmények között szükségesnek ítéli. A Z reakcióképes észterezett hidroxilcsoport valamely erős szerves savval, mint például valamely alifás vagy aromás szulfonsawal, különösen metánszulfonsawal, továbbá különösen benzolszulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, p-bróm-benzolszulfonsavval vagy p-nitro-bcnzolszulfonsawal), vagy pedig valamely erős ásványi savval, például különösen kénsavval vagy legelőnyösebben íűdrogén-jodiddal vagy hidrogén-bromiddal észterezett hidroxilcsoport lehet. A találmány szerinti bármely helyettesítő alkilezés kivitelezhető önmagában ismert módszerekkel, a hagyományos, általános körülmények között 0 °C,és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten és előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót célszerűen valamely, a reagensekre nézve semleges oldószer jelenlétében végezzük. Ilyen oldószerek például a rövídszénláncú, halogénezett alkánok (núnt kloroform, diklór-metán), a nyílt szénláncú és gyűrűs éterek (mini dietil-éter, 1,2- -dimetoxi-etán, dioxán és tetrahidrofurán), továbbá különösen a kis molekulasúlyú tercier amidok (mint N.N-dimetil-formanüd, N,N-dinietíl-acetamid, N-meiil-pirrolidon, N-etil-piperidon és hexametil-foszforsav-triamid). A reakció közben felszabaduló, HZ általános képletű erős savat előnyösen valamely savmegkötő szerrel kötjük meg. Ilyen előnyös szerek például a szervetlen savmegkötő szerek, mint például az aikálifém-hidrogén-karbonátok, -karbonátok és -hidroxidok, továbbá a szerves, kvaterner ammónium-sók (mint tetrabutil-ammónium-sók) és a szerves tercerir bázisok, mint például a trietil-amin, N-etil-piperidon, piridin és a kinolin. A találmány szerinti alkilezési rekaciókat a reduktív alkilezések önmagában ismert és általánosan alkalmazott körülményei között végezhetjük el. Az alkilezési reakciót úgy végezzük, hogy a kiindulási anyagok reakciójával egyidejűleg vagy egy külön műveletben valamely redukálószerrel is reagáltatjuk azokat. Azon redukálószerek közül, amelyek az alkilező szerrel egyidejűleg használhatók, megemlítendő a hangyasav, valamint a komplex fém-hidridek, mint a nátrium-ciano-bór-hidrid, a főleg külön reakciólépésben, tehát az előre elkészített imin (Schiff-bázis) redukciójához használt redukálószerek közül megemlítjük a diboránt és a komplex fém-hidrideket, mint a nátrium-bór-hidridet és a nátrium-ciano-bór-hidridet, amelyeket előnyösen közvetlenül a reakcióeiegybe adagolunk, a közvetítőtermék, például az imin elkülönítése nélkül. Ebben az esetben azalkilezést célszerűen valamely, a redukálószerre semleges szerves oldószerben, például valamely alifás vagy gyűrűs éterben (mint dietil-éterbe, diizopropil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban vagy tetrahidro-furánban) vagy valamely alifás alkoholban (mint metanolban, etanolban, izopropanolban, glikolban, glikol-monometil-éterben, vagy dietilén-glíkolban) hajtjuk végre, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. A legfontosabb redukálószer, amelyet műid egyidejűleg 192.394 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
