192394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-amino-pentil)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkánsav származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 mind külön reakciólépésben használhatunk, a hidrogén, különösen a katalitikusán aktivált hidrogén. E célra használhatjuk a hidrogénező katalizátorként általánosan alkalmazott katalizátorokat, vagyis előnyösen a nemesfémek csoportjához tartozó katalizátorokat (például a palládiumot, platinát és ródiumot), mégpedig valamely hordozóra (például kalcium-karbonátra, alumínium-oxidra, vagy bárium-szulfátra) felvitt formában, hordozó nélkül, finom eloszlású szsuszpenzió formájában vagy homogén fázisban komplexek formájában. A reduktív alkilezés során a finom eloszlású átmeneti fémek, például a Raney-fémek és különösen a Raney-nikkel nagyon jól használhatók katalizátorként. A reakciókörülmények nagymértékben a kiválasztott hidrogénező katalizátortól függnek és nem különböznek a hidrogénezés általánosan ismert körülményeitől. A szakmában általánosan ismert eljárásoknak megfelelően a reakció hőmérséklete szobahőmérséklet és ISO °C közötti, a hidrogén nyomása pedig a légköri nyomás és 3,04 x 107 Pa között van. A fentiekben a hidridekkel végzett redukcióval kapcsolatban említett oldószereken kívül (semleges oldószerek) a kis molekulasúlyú amidokat, különösen a tercier amidokat (például N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetilacetamidot, N-metil-pirrolidont, N-etil-piperidont, hexametil-foszforsav-triamidot), valamint a formamidot és az acetamidot szintén használhatjuk, mint alkalmas oldószereket. A fentiekben említett, előre elkészített iminekct előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket valamely semleges oldószerben, például toluolban vagy diklór-metánban, előnyösen valamely vízelvonó katalizátor, például bór-trifluorid-éterát, p-toluolszulfonsav, dibutul-ón-diklorid, vagy molekulaszűrő jelenlétében kondenzáltatjuk. Bármely fenti aikilezési redukció során a kiindulási vegyületekben lévő primer és szekunder aminocsoportokat, az alkílezni kívánt aminocsoport kivételével átmenetileg meg kell védenünk. Az alkalmas védőcsoportok, valamint az ezek bevitelére és eltávolítására szolgáló módszerek ismertek, ezeket különösen részletesen a peptidek szintézisének általános módszereiként dolgozták ki (lásd: Houbel-Weyl: Methoden der Ordanischen Chemie, 4. kiadás 15/1. és II., Shnthese von Peptiden, E. Wunsch, Georg Theime Verlag, Stuttgart, /1974/). Különleges célokra a védőcsoportokat szőkébb körből választhatjuk ki, és ilyenkor különösen számításba kell venni az adott eljárásban használt kiindulási anyagok tulajdonságait és az adott reakciókörülményeket. Ha több funkciós csoportot kívánunk megvédeni, akkor a védőcsoportok előnyös kombinációját kell megválasztanunk. Előnyösen például a CORr és/vagy a COR3 általános képletű, valamint az R1 csoportokban hasonló amino- és karboxil-védőcsoportokat használhatunk és ezeket az alkilezés után egyszerre távolíthatjuk el. Az aminocsoportok^védére különösen azok az amino-védőcsóportok alkalmasak, amelyeket redukcióval távolíthatunk el, így például különösen azok a benzÜ-oxi-karbonií-típusú . védőcsoportok, amelyekben a benzil-oxi-karbonil-csoport aromás része valamely halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal és/ vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal és különösen nitrocsoporttal helyettesített. Ilyen védőcsoportok például a p-klór- és p-bróm-benzil-oxi-karbonil-csoport, a p-metoxi-benzü-oxi-karboníl-f p-metil-benzíl-oxi-karbonil-csoport, és különösen a p-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, vagy pedig alkalmazhatjuk az izonikotinoil-oxi-karbonil-csoportot is. Előny amino-védőcsoport például a trifenil-szilíl-csoport, a dimetil-tercier-butil-szilil-csoport és különösen a trimetil-szililcsoport. A 0-(tri-szénhidrogéncsoport-szilil)-etoxi-karbonil-csoport, például valamely 0-[tri(rövidszénláncú)alkil]-szilil-etoxi-karbonil-csoport, mint a 0-(trimetil-szilil)-etoxi-karbonil-csoport, amely a védeni kívánt aminocsportottal a |3-[tri(szénhidrogéncsoport)-szilil]-etoxi-karbonil-amino-csoportot (például ß-(trimetil-szilil)-etoxi-karbonil-amino-csoportot) képez, amelyről a védőcsoport nagyon enyhe körülmények között, fluorid-ionok listására eltávolítható. Alkalmazhatunk acidolizíssel eltávolítható csoportokat is, például tercier-butóxi-karbonil-csoportot és más hasonló csoportokat, továbbá aralkil-típusú csoportokat, például a benzhidril-, di(4-metoxi)-benzhidril-csoportot és a trifenil-metil-csopotot (tritilcsoportot) vagy aralkoxi-karbonil típusú csoportokat, mint a 2-(p-bifenil)-2-propoxi-karbonil-csoportot, amelyeket az 509.266 számú svájci szabadalmi leírás ismertet. Megjegyzendő, hogy azokat, amelyek valamely szénsav észterszármazékai, a legtöbb esetben lúgos hidrolízissel távolíthatjuk el. A védőcsoportőknak a találmány szerinti eltávolítása azok természetétől függ és minden esetben a szokásos, önmagában ismert módon történik, figyelemmel az így kapott termék általános tulajdonságaira. Amennyiben az amino- és karboxii-védőcsoportokat úgy választottuk meg, hogy azok azonos körülmények között eltávolíthatók, akkor azokat előnyösen egy lépésben távolitjuk el, különleges esetekben alkalmazhatunk különböző típusú védőcsoportokat is és azokat kiiiön-külön távolitjuk el. A redukcióval eltávolítható csoportokat és különösen azokat, amelyek valamely halogénezett rövidszénláncú alkilcsoportot (például 2,2,2-trikIór-etil-csoportot), izonikotinilcsoportot (például izonikotinil-oxi-karbonil-csoportot) vagy adott esetben helyettesített benzilcsoportot és különösen bármely típusú 4-nitro-benzil-csoportot tartalmaznak, előnyösen cinkkel végzett redukció útján hasítjuk el, általában valamely sav, előnyösen ecetsav jelenlétében és valamely semleges szerves oldószerben vagy anélkül, általában szobahőmérsékleten. Valamely védőcsoport addolizissel történő eltávolítását a tercier-butil-típusú csoportok esetében hidrogén-klorid, hidrogén-dluorid, vagy trifluor-ecetsav alkalmazásával, míg a savérzékeny védőcsoportok esetében elsősorban valamely rövidszénláncú karbonsav, mint hangyasav és/vagy ecetsav alkalmazásával, víz és adott esetben valamely halogénatommal többszörösen helyettesített rövidszénkáncú alkanol vagy alkanon, mint 1,1,1,3,3,3- -hexafluor-propán-2-ol, vagy hexafluor-aceton jelenlétében végezzük. Ily módon például egy N-tritilcsoportot eltávolíthatunk valamely szerves savval, mint hangyasawl, ecetsavval, klór-ecetsawal vagy trifluor-ecetsawal vizes vagy vízmentes trifluor-etanolban mint oldószerben (lásd: a 2.346.174 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratot), vagy pedig vizes ecetsawal. A tercier-butoxi-karbonil-cíoportot trifluor-ecetsawal vagy hidrogén-karbonil-csoportot trifluor■ecetsawal vagy1 hidrogén-kloriddal távolíthatjuk el, és a 2-(l-bifenflil)-izopropoxi-karbonil-csoportot vizes ecetsavval vagy ecetsav, 82,8%-os haijgyasav és víz 192.394 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
