192394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-amino-pentil)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkánsav származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 192.394 tokát 100 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ekkor sárga színű, mézgaszerű anyagot kapunk, amelyet dietil-éter/petroléter (fp.: 30-60 °C) eleggyel eldörzsöljük, így 3-(S)-tercier-butoxi-karbonil-amíno-J -etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetralúdro-lH-l-benzazepin-2,5-diont kapunk, op.: 86-88 = -203° (c = 1, dimetil-formamid). g 3-(S)-tercier-butoxi-karbonil-amino-l-etoxi-karbonií-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l -benzazepin-2,5-dion és 7 mg nátríum-bór-hidrid 10 ml etanollal készült oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 25 ml diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot kétszer 20 ml 2 n hidrogénklorid-oldattal kirázzuk, majd 20 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így 3-{S)-tercier-butoxi-karbonil-amino-l-etoxi-karbonil-metil-5- -hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont kapunk, op.: 167-169,5 °C, [cvJq = -193° (c = 0,52, dimetil-formamid). Ezt a vegyuletet a benzazepin-2,5-dion-származék etanolos oldatban végzett és platinával katalizált hidrogénezése útján is megkaphatjuk. 0,75 g metán-szulfonil-klorid 2 ml diklór-metánnal készült oldatát 3-(S)-tercier-butoxi-karbonil-amino-1 -e toxl-karbonil-metil-5-liidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on 25 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk -5 - -10 °C hőmérsékleten. Ezután 10 perc alatt 1,33 g trietil-amin 8 ml díklór-metánnal készült oldatát adagoljuk a reakcióelegyhez 0-5 °C közötti hőmérsékleten. A kapott oldatot 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd egymásután 0,2 n hidrogén-klorid-oldattal, vízzel és híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, így 3-(S)-tercíer-butoxi-karbonil-amino-1 -etoxi-karbonil-metil-2,3-dihidro-l H-l -benzazepon-2-ont kapunk. Az előző lépésben kapott anyag etil-acetátos oldatába egy órán át hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk. Ezután 30 percig nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül az oldaton. Az etil-acetátos oldatot 30 ml vízzel és 30 ml 1 n hidrogén-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist félretesszük és a vizes fázisokat egyesítjük. A vizes oldatot híg ammónium-hidroxid-oldattal pH = 9-re lúgosítjuk, majd etil-acetáttal kirázzuk, a szerves fázistokat egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, így tisztítás után 3-(S)-amino-l-etoxi-karbonil-metil-2,3-dihidro-lH-l -benzazepin-2-ont kapunk. A 6-benzil-oxi-karbonfl-amino-2-oxo-hexánsav és a 3-(S)-amino-l-etoxi-karbonil-metil-2,3-díhidro-lH-l-benzazepin-2-on nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében végzett kondenzációja útján az izomerek elválasztása után 3-{(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l-karboxi)-{lS)-pentil-amino]-l,-etoxi-karbonil-metil-2,3-dihidro-1 H-l -(3S)-benzazepin-2-ont kapunk. Ezt a vegyületet jégecetes hidrogén-bromiddal kezelve, majd 3 n vizes hidrogén klorid-oldattal hidrolizálva és á szabad aminosawá átalakítva 1-karboxi-metil-3-[(5-amino-l-karboxi-{ilS)-pentil-amino]-2,3- -dihidro-lH-l-(3S)-benzazepin-2-ont kapunk. 10 15 20 25 21. példa 1,0 g 3-[(5-amino-l-karboxi)-(lS)-pentil-aminoJ-l-karboxi-metil-5-kIór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-(3S)-benzazepin-2-on 35 ml vízmentes etanollal készült oldatát 150 mg palládiumkorom katalizátor jelenlétében 3,4 x 105 nyomáson addig hidrogénezzük, amíg molárisán egy egyenértéknyi hidrogént fel nem vesz. Utána a katalizátort kiszűrjük, és az oldatról az oldószert ledesztilláljuk, így 3-[(5-amino-l-karboxi-(lS)-pentil-amino]-l-karboxi-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l-(3S)-benzazepin-2-on-hidrokloridot kapunk, op.: 148- 150 °C (bomlik), [ajp = 112° (c - 0,75 víz). A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: 4.8 g 3-(S)-tercier-butoxi-karbonil-amino-l-etoxi-karbonil-metil-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l-ben zazepin-2-on és 2,0 g diizopropil-etil-amin 45 ml diklór-metánnal készült oldatához 1,69 g tionil-klorid 5 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten, 15 perc alatt. A reakcióelegyet 1 órán át -5 °C hőmérsékleten keverjük, majd 5%-os kálium-karbonát-oldattal mossuk, sz oldószert ledesztilláljuk, így’ az 5-klór-vegyületet kapjuk. A 3-(S)-tercier-butoxi-karbonil-amino-l -etoxi-karboni!-metil-5-klór-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-l -benzazepin-2-őrt az előző példákban leírt módszerekhez hasonlóan alakítjuk át 3-[(5-amino-l-karboxi)-(lS)-pentil-amino]-l -karboxi-metil-5-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l-(3S)-benzazepin-2-onná. 30 22. példa 13,000 darab, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítása: összetétel 3-[(5-Amino-l-karboxi)-(l S)-pentil-amino ]« c -1 -karbo xi-metil-2,3,4,5 -te trahidro -1H-1 -'50 benzazepin-2on 100,0 g Laktóz 1900,0g Eljárás A laktózt 0,6 mm nyílásméretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot alkalmas keverőberendezésben 4Q a laktózzal összekeverve homogén keveréket állítunk elő, majd egy kapszulatöltő géppel 200-200 mg keveréket töltünk 3-as számú kapszulába. 23. példa 7g l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l - -benzazepin-2,3-dion, 14 g lizin-metil-észter-hidroklorid, 6 ml trietil-amin,0,7 g dibutil-ón-diklorid 600 ml diklór-metánnal készített oldatához 50 g molekulaszűrőt (4 Ä) adunk. A reakcióelegyet 3 napon át visz* gQ szafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és keverjük. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, celite-n szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 750 ml metanolban és 28 ml ecetsavban oldjuk. 5 perc elteltével 3,6 g nátrium-dano-bór-hidridet adunk a 55 reakdóelegyhez és 72 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 10 ml tömény hidrogén-klorid hozzáadásával savassá tesszük. Az oldat* pH értékét 8-ra állítjuk be, etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátos extraktumot szárazra bepároljuk és az etil-acetátos extraktumot szárazra bepároljuk, olaiat kapunk, 60 amelyet kromatográfiásan, etil-acetát olaószerrel el-16
