192394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-amino-pentil)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkánsav származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 dörzsöljük, így a termék díhirokloridsóját kapjuk. [o]q * -136,9 (c = 1% In hidrogén-klorid). X kiindulási anyagot oly módon nyerjük, hogy először E. Bayer és K. Schmidt módszerével (Tetrahedron Letters, 2051 /1973/) előállítjuk az L060nitro-2- -amino-hexánsavat. Ezt az anyagot a 14. példában a ciano-származékra leírt módon alakítjuk tovább. 16, példa A termék díhirokloridsóját 3-[(5-acetil-amino-l - -ka rbo xi)-( 1S)-pent il -amino ]-1 -karboxi-me til-2,3,4,5 - -tetrahidro-lH-l-(3S)-benzazepin-2-on-ból kiindulva, all. példában leírt módon állítjuk elő. [a]^ «= -136,9° (c = 1%, In hidrogén-klorid). A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy a 14. példában leírt módon előállított 3-[(1 -karboxi4- -ciano)-(l S)-butd-amino ]-l -karbo xi-metíl-2,3,4,5-tetralüdro-lH-l-(3S)-ber7Jzepin-2-on oldatát szobahőmérsékleten, 3,5 x 105 Pa nyomáson az F.M. Gould és munkatársai (.1. Org. Chem. 25, 1658 /1960/) által leírt módon előállított Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 17. példa A termék dihidrokloridsóját 3 [(5-amino-l karboxi)-(lS)-pentil-anűno]-l-ciano-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-(3S)-benzazepin-2-on-ból kiindulva, a 11. példában leírt módon állítjuk elő. [ű]q = 0136,9° (c * = 1% In hidrogén-klorid). A kiindulási anyag előállítására először 3-azido-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l pbenzazepin-2-ont bróm-acetonitrillel alkilezünk, majd a terméket 3-amino-nitrillé redukáljuk a 4. példában leírt módon. Az 1- -ciano-metil-2,3,4-5-tetrahidro-l H-l -benzazepin-2,3- -dionná való oxidációt az 1. példában leírt módon hajtjuk végre. Eztuán az £-benzil-oxí-karbonil-L-lizin-etil-észterrel való kondenzációt, a benzil-oxi-karbonil-csoport eltávolítását és az észtercsoport hidrolízisét az 1. és 3. példában megadott módon hajtjuk végre. 18. példa 0,6 g 3-[(l-karboxi)-(lS)-4-pentenil-amino]-l-karboxi-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-(3S)-benzazepin-2- -on-lűdroklorid 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát száraz nitrogénatmoszférában keveijük és injekcióstűvel hozzáadunk 0,6 ml (1,0 mólos) tetrahidrofuránnal készített borán-oldatot. 1 óra elteltével szobahőmérsékleten 1 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd 3 ml 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 4 ml frissen készített (0,31 mólos) kiór-aminoldatot. Egy óra elteltével a reakcióelegyet 2 n hidrogén -klorid-oldat hozzáadásával szobahőmérsékleten megsavanyítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, etíl-acetát/teirarúdrofurán 1:1 arányú elegyének háromszor 10 ml térfogatú részleteivel mossuk, majd 10 ml etil-acetáttal eld-örzsöljük, így a termék dinidrokloridsóját kapjuk, [ajr, = -136,9 , (c = 1%, In hidrogén-klorid). A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: A 2-amino-5-hexánsav8t Smith és Drinkwater módszerével állítjuk elő (J. Chem. Soc. 1305 /1971/). Ezt az anyagot dimetil-acetamidban nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében etíl-jodiddal észterezzük, majd az 1. példában leírt módon 1-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-letrahidro-lH-l-benzazepin-2,3-dionnal kondenzáljuk. Az etil-észter 3. példa szerinti lűdrolizise szolgáltatja a kiindulási anyagot. 19. péída 0.60 g l-etoxi-karbonil-metil-3-(2-oxo-2,3,4,5,6,7- -he xahid ro -111-(3 S)-a ze pin-3-il)-a min o-2,3,4,5-te t rahidro-lH-l-(3Sj-benzazepin-2-on 20 ml 6 n hidrogén-kloriddal készült oldatát éjszakán át forraljuk. Utána az oldatot lehűtjük, majd az oldószer ledesztilláljuk. Így 3-[(5-amino-l -karboxi)-(lS) pentil-aminoj-l-karboxi-metil^.d.d.S-tetralüdro-l H-l -(3S)-benzazepin-2- -on-dihidroklorídot kapunk, [<*]q = -136,9° (c = 1%, 1 n lűdrogén-klorid). A termék dihidrokloridsóját úgy alakítjuk át a termékké hogy etanolos oldatát szobahőmérsékleten egy éjszakán át propilén-oxiddal kezeljük. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: 15,3 g 3-bróm-l-etoxi-karbonil -metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on és 30 g 3-{S)-e-amino-kaprolaktáin 400 ml acetonitrillel készült oldatát 48 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjiik, szűrjük, és a színiéiről ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot 200 mJ diklór-metánban feldőljük és kétszer 200 ml vízzel mossuk, majd kétszer 100 ml 2 n hidrogén-klorid-oldattal kirázzuk. A savas oldatot szilárd kálium-karbonát hozzáadásával pH = 8-ra semlegesítjük, majd dikiór-metánna! kirázzuk. Így diasztereomer keverék formájában 1-etoxi-karbonil-metil-3-(2-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-(3S)-nzepin-3il)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l -benzazepin-ont kapunk. A nyersterméket metanolból átkristályosítjuk, így l-etoxi-karbonil-metil-3-(2-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-l H-(3S)-aze pin-3-il)-a minőid ,4,5-tetrahídro-l H-l (3S)-benzazepin-2-ont kapunk, op.: 148-150 °C. 20. példa 1,0 g 3-[(5-amino-l-karboxi)-(lS)-pentil-amino]-l-karboxi-metü-2,3-dihidro-IH-l-(3S)-benzazepin-2-on 35 ml vízmentes etanollal készült oldatát 120 mg palládiumkorom jelenlétében 3,04 x 105 Pa nyomáson addig hidrogénezzük, amíg molárisán egy egyenértéknyi hidrogén el nem fogy. A kapott reakcióelegyből eltávolítjuk a katalizátort, majd az oldószert ledesztil.áljuk, így 3-[(5-amino-l-karboxi-(lS)-pentil-aminoj-1 -karboxi-metil-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-l -(3S)-benzazepin-2-ont kapunk, op.: 179 °C (bomlik), [a]ß = = 174,2° (c= 1,0 víz). A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: 0,4 g 3-(S)-tercíer-butoxi-karbonil-amino-2,3,4,5- -tetrahidro-lH-l-benzazepin-2,5-dion (amelyet az Australian J. Chemisty 33, 633-40 /1980/) szerint L-kinuerninből állítunk elő és 0,23 g bróm-ecetsav-etil-észter 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C-on, száraz nitrogénatmoszférában keverjük, és egyszerre hozzáadunk 0,254 g kálium-tercier-butilátot. Az elegyet egy órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd további 0,23 g bróm-ecetsav-etil-észtert adunk a reakcióelegyhez és újra egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor 100 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd kétszer 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etil^acetátos olda-192.394 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
