192394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-amino-pentil)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkánsav származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 jük, majd 40.0 g 2-nitro-fenil-etil-bromid (j. Med. Chem. 20, 1020 /1977/) 100 ml etanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá 20 perc alatt. Ezután a reakdóelegyet 18 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 350 ml vízben feloldjuk és az oldatot kétszer 350 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat 200 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő ledesztillálása után a 2-acetamido-2-(2-nitro-fenil-etiI)-malonsav-dietil-észtert alacsony olvadáspontú szilárd anyag formájában kapjuk meg, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 80 g 2-acetamido-2-(2-nitro-fenil-etil)-malonsav-dietil-észter 900 ml 3 n hidrogén-kloriddal készült oldatát 12 órán át forraljuk. Utána az oldatot lehűtjük, majd 200 ml etil-acetáttal kirázzuk. A vizes oldatot szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiŰáljuk. A maradékot etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. Így 2-amino4-(2-nitro-fenil)-vajsav-hidrokloridot kapunk, op.: 219-221 °C (bomlik). 38.0 g 2-amino4-(2-nitro-fenil-vajsav-hiroklorid 1200 ml etanollal készült 10%-os hidrogén-klorid oldattal 18 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, 250 ml vizet adunk hozzá és a vizes oldatot 2 n nátríum-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az oldatot kétszer 500 ml diklór-metánnal kirázzuk, majd az egyesített diklór-metános oldatokat kétszer 150 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 2-amino4- -{2-nitro-fenil)-vajsav-etil-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. 17,4 g 2-amino4-(2-nitro-fenil)-vajsav-etil-észter 130 ml 50%-os vizes-dioxános oldatához 10,5 g trietil-amint, majd 18,7 g 2-(terder-butoxi-karboniI•oxi-imino)-2-fenil-acetonitrilt adunk. A reakdóelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet kétszer 150 ml dietil-éterrel kirázzuk, majd a vizes fázist 2 n jéghideg sósav-oldattal megsavanyítjuk, és kétszert 250 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat 150 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 2-terder-butoxi-karbonil-amino4- -(2-nitro-fenil)-vajsav-etil-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 13.0 g 2-terder-butoxi-karbonil-amino4-(2-nitro-fenil)-vajsav-etil-észter 300 ml etanollal készült oldatát 1,0 g 10%-os szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében légköri nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. Utána a katalizátort kiszűrjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való ledesztillálása után 2-tercier-butoxi-karbonil-amino4-(2-amino-fenil)-vajsav-etil-észterl kapunk, amelyet további ^sztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez. 10.0 g 2-terder-butoxí-karbonil-amino4-(2-amino-fenil)-vajsav-etil-észter és 4,2 g glioxilsav-etil-észter 120 ml etanoüal készült oldatát 80 °C hőmérsékleten 3,04 x 105 Pa nyomáson 3 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében 72 órán át hidrogénezzük. Utána a reakdóelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a katalizátort kiszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 150 ml etií-acetát és 75 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószer csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 2-tercier-butoxi-karbonil-amino4-[2-(etoxi-karbonií-metÜ-amino)-fenil]-vajsav-etíl-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 8,5 g 2-terder-butoxi-karbonil-amino4-[2-(etoxi-karbonil-metil-amino)-fenil]-vajsav-etil-észter 150 ml etil acetáttal készült oldatába 30 percig szobahőmérsékleten hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk. Utána az oldószer csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot háromszor 100 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 2-amino4-[2-(etoxi-karbonil-metil-amino)-fenil]-vajsav-etíl-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. Az így kapott termékeket a-oxo-N-e-benzil-oxi-karbonil-hexánsav-metil-észterrel (Tetrahedron Letters 1982, 1875) reagáltatjuk az 1. példában leírt módon. Az észtercsoportokat a 3. példában leírt módon hidrolizálva, majd a kapott terméket az 1. példában leírt módon hidrogénezve kapjuk meg a 13. példához használt kiindulási anyagot. 14. példa 0,9 g 3-[(4-ciano-i-karboxi)-(lS)-butil-amino]-l-ka boxi-metil-2,3,4,5 -tetrahidro -1H-1 -(3S)-benzazepon-2-on-hidroklorid 75 ml 10%-os íüanolos ammóniaoldattal készült oldatát 2,58 x lO'1 Pa nyomáson, 1 g 5%0os alumínium-oxid hordozóra felvitt ródiumkatalizátor jelenlétében Parr készülékben hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 2 n hidrogén-klorid-oldatban feloldjuk, majd megint ledesztilláljuk az oldószert, és a maradékot 10 ml etil-acetáttal kezeljük^ így a termék dihirokloridját kapjuk. [a]p * -136,9 (c = 1% In hidrogén-klorid). A kiindulási anyagot oly módon készítjük, hogy először előállítjuk az a-ciano-L-aaminopentán-savat (I. Mező és munkatársa, Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 85., 201/1975/). Ezt az anyagot dimetil-acetamidban nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében etíl-hodiddal etüészterré alakítjuk. A kapott vegyületet az 1. példában leírt módon 1 -etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2,3-dionnal reagáltatjuk, majd a 3. példában leírt módon dano-disawá hidrolizáljuk. f5. példa 1,3 g 3-[(l-karboxi-5-nitro)-(lS)-pentiI-amino]-l-ka rboxi-metil -2,3,4,5 -tetrahidro -1 H-l -(3S)-ben zaze - pin-2-onhidroklorid 100 ml etanollal készült oldatát 0,5 g platina-oxid-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, légköri nyomáson kimerítően hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrlethez 25 ml 2 n hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot 5 ml etil-acetáttal el192.394 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
