192394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-amino-pentil)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkánsav származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 lelő etil-észter hidrolizísével állítjuk elő (lásd 3. példa). 7. példa A termék hidroklorid-sóját a 3-[(5-benzil-oxl-karbonil-amino-1 -karboxi-(l S)-pentil-amino]-l -benzil ■oxi-karboniI-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-{3S)-benzazepín-2-on-hidrokloridból kiindulva a 2,jréldában leírtak szerinti állítjuk elő, op.: 148- 150 °C (bomlik), [a]p = 112° (c = 0,75 víz). A kiindulási anyagot a megfefélő etil-észter hidrolizísével állítjuk elő. 8. példa A terméket a 3[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-benzil-oxi-karbonll)-(lS)-pentil-atfúno]-l-benziI-oxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-(3S)-benzazepín-2-on-ból kiindulva az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő op.: 179 °C (bomlik), [a]D = 174,2° (c = 1,0 víz). A kiindulási anyagot szintén az 1. példában leírt módon állítjuk elő. 9. példa 2,0 g 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-J-etoxi-karbonil)-(lS)-pentil-amino]-l -benzil-oxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l{3S)-benzazepin-2-on-hidroklorid 150 ml vízmentes etanolial készült oldatát 1,0 g 10%-os szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében kimerítően hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel elförzsöljük. így 3-[(5-amino-l-etoxi-karbonil)-(lS)-pentil-amíno] -1 -karboxil-metil-2,3,4,5 -tetrahidro -1H -1 -(3S)-b|n - zazepin-2on-hidrokloridot kapunk, op.: 85-87 °C, ta]n = '1^9° (c = 1, metanol). Ha a hidrogenolizíst további 1 mól hidrogén-klorid jelenlétében hajtjuk végre, akkor a megfelelő dihidrokloridsót kapjuk, op.: 203—205 °C, [aln = = -143° (c = 1,3, etanol). 10. példa A diészterek alábbi módon végzett szelektív hidrolízise útján állítjuk elő a megfelelő 1-karboxi-metilvegyületeket. A diésztert etanolban feoldjuk és egy egyenértéknyi mennyiségű vizes nátrium-hidroxid-oldattai kezeljük, majd a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A vizes oldatot dietii-észterrel mossuk, majd sósavval savanyítjuk, hogy felszabadítsuk a szabad aminosavat, amelyet kirázással különítjük el és sósavas sóvá alakítunk át. Ily módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: a) 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l -metoxi-karbonil)-(l S)-pentíl-amino]-l -karboxi-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-(3S)-benzazepin-2-on-dihidroklorid, op.: 102-104 °C, [a]D =: -116° (c = 1, metanol) - a megfelelő 1-etoxi-karDonii-metil-származék hidrolízisével. b) 3-((5-benzil-oxi-karbonil-amino-l-etoxi-karbonil)-( 1 S)-pen til -amino ] -1 -karboxi -metil -2,3,4,5 -te trahidro-lH-!-(3S)-benzazepin-2-on-hidroklorid, op:. - 104-106 °C, |a]p * -113° (c » V, metanol) - a megfelelő 1 -etoxi-karconil-nvrtíf4zármazék liidrolizisével. Ezeket a vegyületeket a 2. példában ismertetett eljárással a megfelelő, szabad aminocsoportot az a) szerint előállított termék [ajp = -i36,9^ (1% In hidrogén-klorid). tartalmazó vegyületekké alakítjuk át,a b) szerint előállított termék op.: 203-205 °C, faj,-. * »-143° (c = 1,3 etanol). 11. példa 1,3 g l-etoxi-karbonil-metil-3-(2-oxo-2,3,4,5,6,7- -he xahidro-lH-(3S)-azepin-3-il)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-(3S)-benzazepin-2-on 150 ml 6 n hidrogén-kloriddal készült oldatát 42 órán át forraljuk. Utána a reakcíóelegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml etil-acetáttal 5 percig forraljuk. Ezután az elegye*, szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük, majd 5 ml etil-acetáttal 5 percig forraljuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, így a terméket dihidrokJoridsó formájában kapjuk meg. [ajp = -136,9° (c =■ 1% In hidrogén-klorid). A kiindulási anyagot l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2,3-dion és 3-(S)-amino-C-kaprolaktám reakciójával, az 1. példában leirt módon állítjuk elő. 12. példa 2,1 g 3-[(5-amlno-l-tercier-butoxi-karbonil)^lS)-pentil-aminoj-l -karboxil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-l-(3S)-benzazepin-2-on 75 ml etanolial készült oldatába 15 percig szobahőmérsékleten hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, erősen csökkentett nyomáson szárítjuk, majd 10 ml etil-acetáttal eldörzsöljük, így a terméket mint dihidrokloridsót kapjuk meg, [a]ß * -136,9° (c = 1% In hidrogén-klorid). A kiindulási anyagot l-benzil-xoi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2,3-dion és (S)-N-e-benzil-oxi-karbonil-lizin-tercier-buti)-észter reakciójával, majd a termék hidrogénezésével az 1. példában leírt módon állítjuk elő. 13. példa 0,7 g N-a-[l-karboxi-3-(2-karboxi-metil-amino-fenil)-propil]-(S)-lizin és 0,4 g diciklohexil-karbodiimid 15 ml dimetil-formamíddal készült oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Után az oldatlan részeket kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 10 ml vízzel keverjük és szűrjük, majd ezt az eljárást kétszer megismételjük. Az egyesített vizes oldatokat háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd fölöslegben vett 2 n hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. Az oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot kétszer 10 ml etil-acetáttal eldörzsöljük, így a terméket dihidrokloridsó formájában kapjuk meg, [a]D = -136,9°, (c = 1= In hidrogén-klorid). A kiindulási anyagot az alábbi reakciólépéseken keresztül állítjuk elő: * 33,2 g acetamido-malonsav-dietil-észter 150 ml etanolial készült oldatához 3,0 g nátriumból és 200 ml etanolból készített nátrium-etilát-oldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevex-192.394 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 13
