192394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-amino-pentil)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkánsav származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 és a kapott szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, így megkapjak a kiindulási anyagot. 4. példa 2 g 3-[(5-amino-l-karboxil)-(lS)-pentil-amino]-l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-l-(3S)-benzazepin-2-on-hidroklorid 150 ml 2 n hidrogén-kloriddal készült oldatát nitrogénatnioszférában 18 órán át forraljuk. A reakcióelegyről az oldószer csökkentett nyoma'son le desztillálj uk, és a maradékot 15 ml etil-acetáttal eldrözsöljük, így a terméket dihiroklorid-só formájában kapjuk. [a]p = -136,9 (c = 1%, In hidrogén-klorid). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A kiindulási 3-{(5-benzil-öxi-karbonil-amino-l-tercier-butil-oxi-karbonil)-l S)-pentil-amino]-l -etoxi- 4carbonil-metil-2,3,4,5 -te trahidro -1 H-l -(3 S)-ben zazepin-2-ont lényegében az 1. példában leírtaknak megfelelően, l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidor-J H-l-benzazepin-2,3-dion és N-e-benzil-oxi-karbonil-lizin-tercier-butil-észter kondenzádójával állítjuk elő. A kiindulási l-etoxi-karbinil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2,3-diont a következőképpen is előállíthatjuk: 3,03 kg kálium-tercier-butilát 50 1 száraz tetrahidrofuránnal készült elegyéhez nitrogénatomoszfárban, részletekben, olyan ütemben adunk 5,0 kg 3-azido-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradjon, majd az adagolás befejezte ufán a reakcióelegyet további egy órán át keveijük. Ekkor 4,38 kg bróm-ecetsav-etil-észter 5 1 tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk a reakdóelegyhez olyan lassan, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradjon. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap 1,5 kg Hyflo szűrési segédanyagot adunk a reakdóelegyhez, majd szüljük. A kiszűrt anyagot tetrahidrofuránnal mossuk, és az egyesített tetrahidrofurános oldatokról az oldószert le desztilláljuk, így 3-azido-l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez. 13,98 kg 3-azido-l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepln-2-on, 1,3 kg 5%-os szénre felvitt palládium és 57 1 vízmentes etanol elegyét 3,04 x 103 Pa hidrogén nyomás alatt 5 órán át hidrogénezzük. A nyomásálló reaktort a felgyülemlett nitrogén eltávolítása céljából óránként lefúvatjuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és etanolíal mossuk. Az oldatról az oldószert ledesztilláljuk, így 3-amino-l•etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetranidro-lH-l-benzazepín-2-ont kapunk. 55 g 3-amino-l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on 1000 ml kloroformmal és 2,8 ml ecetsavval készült oldatához keverés közben 31 ml teícier-butil-nitritet adagolunk. A reakcióele - gyet nitrogénatmoszférában 3 és fél órán át forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük. A reakdóelegyhez fél óra alatt, 5 részletben, keverés közben 43,5 g m-klór-perbenzoesavat adunk. Utána a reakdóelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten további másfél órán át keverjük. Ezután az elegyet 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattál, kétszer 250 ml tömény vizes ammónium-hldroxid-oldattal és 250 ml tömény sóoldattal mossuk, A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd csontszénnel kezeljük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így olajat kapunk, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk. Ily módon 1-etoxi-karbonll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-l-benzazepin-2,3-diont kapunk., op.: 112-114 °C. 2,8 g 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-!-terder-butoxi-karbonü)-(lS)-pentil-a minő 1-1-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-l -(3S)-benzazepin-2-on 150 m! etil-acetáttal készült oldatán száraz hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át, amíg vékonyréteg-kromatogáriásan kündulási anyagot már nem tudunk kimutatni. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Így 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l-karboxi)-(I S)-pentil -amino ]-1 -e to xi-karbinil-metil-2,3,4,5 -te trahidro-1H-1 -(3 S)-benzaze pin -2-on -hidrokloridot kapunk, op.: 124 126 °C (boniik), [ajp = -116° (c = = 1, metanol). 0,9 g 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-14carboxi> -(lS)-pentil-amino J-l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-l(3S)-benzazepin-2-on-hidrokiorid 100 ml etanolíal készült oldatát 0,5 g 5%-os szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten légköri nyomáson kimerítően hidrogénezzük. Utána 8 katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 3-[(5-amino-l-karboxi)-<lS)-pentiI-amino]-l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetralűdro-lH-l-(3S)-benzazepin-2-on-hidrokIoridot kapunk, op.: 123-125 °C, [a]p «-141° (x = 1, metanol) 5. példa A termék dihidroklorid-sóját 3-[(5-amino-l-metoxi-karbonil)-(lS)-pentil-amino]-l-karboxí-metil-2,3,4, 5 -tetrahidro-1 H -1 -(3S)-ben zazepin-2-on -hidroklorid - ból kiindulva, a 3. példában leírt módon állítjuk elő, [acjpj« -136,9 c = 1= In hidrogén-klorid). A kiindulási anyag előállítása a következőképpen történik: A 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l-metoxi-karbonil)-(l S)-pentil-amino]-l -benzil-oxi-karbonil-metil-2 3.4.5- tetrahidro-l H-l ^3S)-benzazepin-2-on-hidrokloridot, op>.: 61-63 °C, [ajp = -58 , (c * 1, metanol), az előbbi példáknak megfelelően, N-€-benziI-oxi-karbonil-lizin-metil-észter és 1-benzil-oxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2,3-dion (op.: 106- 108 °C) kondenzációjával állítjuk elő. Az a-ketolaktámot a fentiekben ismertetett módon, a 3- -amino-l-benzil-oxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on oxidációjával állítjuk elő. A 3-[(5-benzü-oxi-karbonil-amino-l-metoxi-karbonil-(l S)-pentil-amino]-l-benzil-oxi-karbonil-metü-2,3, 4.5- tetrahidro-1 H-l-(3S)-benzaze pin-2-on-hidrokloridot a 2. példában leírt módon hidrogénezve jutunk a jelen példában használt kiindulási anyaghoz. 6. példa A termék hidroklorid-sóját a 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l-benzil-oxi-karbon!l-l(S)-pentil-amino]-l-karboxi-metll-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-l -(3S)-benzazepin-2-onból kiindulva, az 1, példában leírt módon állítjuk elő. Op.: 148-150 °C (bomlik), [a]p= ■ 112 ° (c ■ 0,75, víz). A kiindulási anyagot a megfe-192.394 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
