192390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hat-helyzetben heterociklusos vagy aliciklusos csoporttal helyettesített piridazin aminát származékainak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
1 192.390 2 A találmány tárgya eljárás új, a 6-helyzetben heterociklusos vagy aliciklusos csoporttal helyettesített piridazin aminált származékainak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű piridazin-származékok - a képletben R, jelentése 2-tienil-, 3-tienil- vagy ciklohexilcsoport, és Rj jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, » valamint szervetlen vagy szerves savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák. Az (1) általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű helyettesített 3-klór-piridazin-származékot - a képletben Rí és R2 jelentése a fenti — a (III) képletű aminnal reagáltatunk. A (II) és a (III) képletű vegyületek reagáltatását egy alkalmas oldószerben, például egy alkoholban, rendszerint az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatáshoz hidrogénre disszociáló savak megkötésére alkalmas anyagot használunk a reakció során felszabaduló hidrogén-klorid megkötése céljából. E célra rendszerint megfelelőnek bizonyul a (III) képletű amint fölöslegben használni. A reagáltatást követően az (I) általános képletű termékeket a reakcióelegy vízzel végzett hígítása, majd egy alkalmas oldószerrel, például etil-acetáttal vagy dietil-éterrel végzett hígítás útján különítjük el. Az (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon alakíthatók savaddiciós sókká úgy, hogy fonó oldatukat savval reagáltatjuk, oldásukhoz olyan oldószert választva, amelyből a só hűtés hatására vagy egy másik oldószer adagolásának hatására kikristályosodik A (II) általános képletű kiindulási vegyületek szokásos módon állíthatók elő, elsősorban az A reakcióvázlatban bemutatott módon. Az A reakcióvázlat értelmében tehát valamely Rí -CO-CH3 általános képletű ketont valamely Rj-CO-COOH általános képletű alfa-ketosawal kondenzálunk, majd egy így kapott alfa-hidroxi-gamma-ketosavat hidrazinnal kezelünk. Egy így kapott megfelelő 3-piridazont azután foszfor-oxi-kloriddal reagáltatunk, egy (II) általános képletű 3-klór-piridazin-szár mazékot kapva. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 3-{Morfolino-eti]-amino)4-metil- 6- (2-tienil)- piridazin [kódszáma: CM 30387, olyan (I) általános képletű vegyidet, amelynél R.'jelentése 2-tienilcsoport és R2 jelentése metilcsoport] és dihidrokloridja a) 2-Hidroxi-2-metU- 3 -(2-tenoil)-propionsav Keverés és hűtés közben 70,4 g piroszőlősavat 20 %-os kálium-hidroxid-oldattal semlegesítünk, majd 101 g 2-acetiI-tiofént adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez még hozzáadjuk 56 g kálium-hidroxid 1600 ml metanollal készült oldatát keverés közben, majd az egészet 4 napon át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezt követően a kapott oldat pH-értékét 10 n kéntavyal 3-4-re beállítjuk, majd a kivált kálium-szulfátot kiszűrjük és a metanolt elpárologtatjuk vákuumban vízfürdőn. A visszamaradó oldatot 10 n kénsavval megsavanyitjuk, majd vizet adunk hozzá a kálium•szulfát oldása céljából. Ezt követően dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az éteres fázist kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, majd 10 %-os vizes kálium-hidrogén karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot kis mennyiségű dietil-éterrel extraháljuk, majd lOn kénsav adagolása útján megsavanyítjuk. Az előállítani kívánt sav ekkor kikristályosodik. Az anyalúgtól elválasztjuk, majd kis mennyiségű diizopropil-éterrel mossuk. A következő lépésben hasznosítjuk. b) 4-Metil-6-(2-tienil)-3-piridazon Az a) lépésben kapott sav 20 g-ját feloldjuk 200 ml n-butanolban, majd a kapott oldathoz 7 g hidrazin-hidrátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk, majd a képződött butanol-víz azeotróp elegyet lassan ledesztiüáljuk. Amikor a víz képződése befejeződik, még mintegy 160 ml butanolt ledesztillálunk, majd a maradékot kristályosodni hagyjuk hűtés közben. A kristályokat az anyalúgtól elválasztjuk, majd ecetsavból átkristályosítjuk. Így 14,5 g mennyiségben 236 °C olvadáspontú anyagot kapunk. c) 3-Klór-4-metil-6-(2-tienil)-piridazin A b) lépésben kapott piridazon 14 g-ja és 90 ml foszfor-oxi-klorid keverékét vízfürdőn 3 órán át melegítjük, majd tört jégre öntjük és a kapott elegyet 20%os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot az anyalúgtól elválasztjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. 10,5 g mennyiségben 146 °C olvadáspontú anyagot kapunk. d) CM 30387 A c) lépésben kapott klór-piridazin 10,11 g-ja és 18,9 g 2-morfolino-etil-amin 150 ml n-butanollál készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk. \ kapott oldatot vízbe öntjük, majd nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott maradék kristályosodik. Végül etil-acetátból átkristályosítjuk. így 9 g mennyiségben 132 °C olvadáspontú terméket kapunk. s) Dihidrokloridsó A d) lépésben kapott szabad bázis 8,9 g-ja 50 ml izopropanollal készült oldatához 5,5 ml tömény vizes sósavoldatot adunk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük az anyalúgtól és abszolút etanolból átkristályosítjuk. így 10,6 g mennyiségben 234 °C olvadáspontú terméket kapunk. 2. példa 3 -(Morfolino-etil-amino)4-metil-6 -(3 -tienil)-piridazin [CM 30388, olyan (I) általános képletű vegyület, amelynél Rj jelentése 3-tienilcsoport és R2 jelentése metilcsoport] és dihidrokloridsója Az 1. példában ismertetett módon eljárva, de egyik kiindulási anyagként 2-acetil-tiofén helyett 3-acetil-tiofént használva egymásután a következő anyagokat kapjuk: 2- hidroxi-2-metil-6-(3-tenoil)-propionsav; 4-metil-6-(3-tienil>3-piridazon (olvadáspontja ecetsavból kristályosítás után 246 °C), hozam 75,2 %; 3- klór-4-metil-6-(3-tienil)-piridazin (olvadáspontja dioxánból krisátlyositás után 171 °C), hozam 69,1%; CM 30388 (olvadáspontja 56 °C etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítás után), hozam 58,6% és dihidroklorid (olvadáspontja 152 °C abszolút etanol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
