192363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinil-tetrazolil-fenil-származékok előállítására
1 2 különösen a dimetil-formamidot illetve ezek elegyek alkalmazni, és ebben a közegben a reakció általában 60°C és 100°C közötti hőmérsékleten megy végbe. Célszerű a reakciót szervetlen halogenid jelenlétében végrehajtani. Szervetlen halogenidként főleg ammónium-kloridot, lítium-kloridot, alumínium(III>kloridot használunk. Azidokként alkáhfém-azidokat, így lítium-azidot, nátrium-azidot. vagy kálium-azidot, előnyösen nátrium-azidot alkalmazunk. A (II) általános képletű kiindulási vegy öletek tiszta cisz- vagy transz-izomerek vagy a két izomer elegyei lehetnek. A sztérikusan egységes új vegyületek előállításánál a racemizálódást nem lehet kizárni. Az (I) általános képletű , találmány szerinti vegyieteknek az ilyen esetben keletkező izomerelegyét HPLC-analízissel vagy13C-NMR-spektrummal kvantitatív meghatározhatjuk, és a kívánt izomert adott esetben frakcionált kristályosítással vagy például kovasavgéllel töltött oszlopon végzett kromatografálással vagy preparatív HPL-kromatográfiával tisztán elkülönítjük. A (II) általános képletű kiindulási vegyietek előállítására a 32 02 125 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban van ismertetve vagy az ott megadott előirat szerint történik. Példái a (III) általános képletű karbonilvegyületet—a képletben R1 —R5 és A jelentése a fenti— (IV) általános képletű para- vagy metaszubsztituált foszforvegyiettel Horner—Emmons-reakcióban reagáltathatjuk. A találmány szerinti vegyieteknek a tetrazolgyűrűben savanyú hidrogénatomja van, ezért ezek a vegyietek bázisokkal a szokásos módon fiziológiailag elviselhető, vízoldható sókká átalakíthatok. Alkalmas sók például az ammonium-, alkálifémsók, főleg a nátrium-, kálium- és a lítiumsók, az alkáliföldfémsók, főleg a kalcium- vagy magnéziumsók, valamint a megfelelő szerves bázisokkal, így kis szénatomszámú alkil-aminokkal, például metil-aminnal vagy etil-aminnal, a szubsztituált kis szénatomszámú alkil-aminokkal, főleg a hidroxilcsoporttal szubsztituált alkil-aminokkal, így dietanol-aminnal, trietanol-aminnal vagy trisz-hidroxi-rnetil-amino-me-tánnal, piperidinnel vagy a morfolinnal képzett sók. A találmány szerinti vegyietek illetve fiziológiailag elviselhető sóik farmakológiai tulajdonságaik alapján felhasználhatók a bőr, a nyálkahártyák és a belső szervek praecancerosis-ának és rákjának a megelőzésében illetve helyi és általános gyógyításában, valamint a pörsenés, a pikkelysömör és más betegesen megváltozott elszarusodással járó bőrbetegségek helyi és általános gyógykezelésében, továbbá a reumás megbetegedések, főleg az ízületeket, izmokat, inakat és a mozgásszervek más részeit érintő gyulladásos vagy degenerációval járó reumás megbetegedések kezelésére. A bőrbetegségek kezelése mellett előnyös alkalmazási terület a praecancerosis és a rák megelőzése és gyógykezelése, valamint az ízületi gyulladásos betegségek kezelése. A találmány szerinti vegyietek bőrgyógyászati aktivitását, például a pörsenések kezelésénél a coüiedolitikus aktivitás meghatározásával és annak a képességnek az alapján tudjuk kimutatni, hogy ezek a vegyietek a Rhinoegér modelljén az utriculusok számát mennyire tudják csökkentem. Ezt a módszert L. H. Kligman és társai (The Journal of Investigative Dermatology 73, 354-8 /1979/) valamint J. A. Mezick és társai („Models of Dermatology” szerkesztő: Maibach, Lowe, 2.kötet, 59-63 oldal, Karger, Basch 1985) írták le. A találmány szerinti vegyieteknek az ízületi gyulladás elleni hatását a szokásos módon, állatkísérletben adjuvans —arthritis— modellen határozhatjuk meg. A találmány szerinti vegyieteknek a praemalignus elváltozások keletkezésére és fejlődésére gyakorolt megelőző hatását példái a következő kísérleti modelleken mutathatjuk meg. A találmány szerinti vegyületek in vitro fokozzák a Hamster-légcsőszövetben az A vitamin hiánya miatt fellépő elszarusodást. Ez az elszarusodás a rákképződés korai szakaszához tartozik, amit in vivo végzett hasonló technikával, kémiai vegyietekkel, energiában gazdag sugárzással vagy vírusos sejttranszformációval való iniciálás után, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyietek gátolnak. Ez a módszer a következő folyóiratokban van leírva: Cancer Res. 36, 964—972 /1976/, Nature 250, 64-66 /1974/ és Nature 253,47-50 /1975/. Ezenkívül bizonyos rosszindulatúan megváltozott sejtek szaporodásának a mértékét is gátolják a találmány szerinti vegyietek. Ennek kimutatására a módszer a következő folyóiratokban van leírva: J. Natl. Cancer Inst. 60, 1035—1041 /1978/, Experimental Cell Research 117, 15—22 /1978/ és Porc. Natl. Acad. Sei. USA 77, 2936-2940 /1980/. Továbbá utalnunk kell a phobolészterrel szembeni antagonista hatás meghatározására, ami a Cancer Res. 37, 2196—2201 /1977/ folyóiratban van leírva. A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- vagy hígítóanyagokat tartalmazzák, A gyógyszerkészítmények a szokásos folyékony vagy szilárd hordozóanyagok vagy hígítószerek és a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával történik, az alkalmazási módnak megfelelően és az alkalmazáshoz megfelelő dózisban, a szokásos módon, például a hatóanyagnak az ilyen készítményekben szokásos szilárd vagy folyékony hordozó- és segédanyagokkal való összekeverésével. Ezeket a gyógyszerkészítményeket ennek megfelelően orálisan, parenterálisan vagy helyileg alkalmazhatjuk. Ilyen készítmények például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok, szuszpenziók, infúziós vagy injekciós oldatok, továbbá paszták,kenőcsök, gélek,krémek, arc vizek, porok, oldatok vagy emulziók és spray-k. A gyógyszerkészítmények hatóanyagtartalma helyi alkalmazásnál 0,001—1 %, előnyösen 0,001 — — 0,1 %, míg általános alkalmazásnál előnyös, ha az egyszeri dózis 0,1— 50 mg, és a betegség jellegétől és súlyosságától függően naponta egy vagy több egyszeri dózist alkalmazunk. A helyi alkalmazás esetén szokásos gyógyszerészeti segédanyagok például az alkoholok, így az izopropanol, az etoxilezett ricinusolaj vagy az etoxilézett hidrogénezett ricinusolaj, poliakrilsav, glicerin-monosztearát, paraffinolaj, vazelin, gyapjúzsír, polietilénglikol-400, polietilénglikol-400-sztea-192.363 5 ^0 ‘5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
