192363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinil-tetrazolil-fenil-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, szubsztituált vinil-tetrazolil-fenil-származékok, illetve fiziológiailag elviselhető sóik, valamint az ezeket a vegyiileteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert például a 28 54 354 és a 32 02 118 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból, hogy a vinil-benzoesavszármazékokhatásosak a tumor, a pattanás, a pikkelysömör és más bőrbetegségek helyi és általános terápiájában. Ezeknek a vinil-benzoesavszármazékoknak a hatása azonban nem mindig kielégítő. Mindenekelőtt hátrányos a kifejezetten toxikus (mellék)hatásuk. Ezért ezek a vegyületek csak kevéssé alkalmazhatók az előbbi betegségek helyi és általános terápiájában. A 28 54 354 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali írat szerinti vegyületek hátrányát például A. Kistler írta le (Calcified Tissue International 33, 249-254 /1981/), és ez megnyilvánult a rágcsálókon való többszöri alkalmazásnál, R. C. Moon és társai által leírt módszerrel vizsgálva (Cancer Research 39, 1339-1346 /1979/). Találmányunk célkitűzése, hogy olyan vegyiileteket dolgozzunk ki, amelyek kevéssé toxikusak és az ismert hatóanyagokkal összehasonlítható hatáserősségük van. Azt találtuk, hogy az (I) általános kcpletű vinil-tetrazolil-fenil-származékok és fiziológiailag elviselhető sóik igen alkalmasak az említett betegségek kezelésére. Az (I) általános képletben R1 és R2 metilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, R4 hidrogén-, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, R5 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, és A adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoportot jelent. II Mint ez az (I) általános képlet hullámformájú C-H kötéséből adódik, a találmány szerinti vegyületek cisz-(Z)- vagy transz-(E) izomerek lehetnek, előnyös a transz-izomer. Előnyös, ha az A szubsztituense metilcsoport. Előnyös továbbá, ha R3 és R4 jelentése hidrogénatom metil- vagy metoxicsoport, és végül előnyös, ha R5 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. A példákban szereplő vegyületeken kívül a találmány szerinti vegyületek tipikus képviselői az alább felsorolt vegyületek is: 2-( 1,1,2,3,3-Pentametil-2,3-dihidro-5/lH/-indenil)-l[4-(líl-tetrazol-5-il)-fenil]-etén, > 2-( 1,1,3,3-Tctrametil-2,3-dihidro-5/1 II/-indenil)-l-[4- -(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-ctén, 2-(l ,l,4,4sTetrametil-l,2,3,4-tetrahidro-naft-6-il)-l-[4-(l H-tetrazol-5-il)-fenil]-l-butén, 2-(l ,l,3,3-Tetrameti1-2,3-dihidro-5/lH/-indenil)-l-[4- -(1II-tetrazol-5-il)-fcnil]-l-butén, 2-(l,l,2,3,3-Pentametil-2,3-diliidro-5/lH/-indenil)-l-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-l-butén, 2-( 1,1,4,4,7-Pen t ametil-1,2,3,4-tetralr idro-naft-6-il)' -l-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-l-propén, 2-( 1,1,3,3,6-Pen t ame til-2,3 -dilri dro-5 /1 H/-indenil)-1 - -f 4-f 1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-1 -propén, 2-( 1,1,2,3,3,6-Hexametil-2,3-dihidro-5/1 H/-indenil)-1 -[4-( 1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-1 -propén, 2-(7-Etil-l ,1,4,4-Tetrametil-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-6- -il)-1 -[4-( 1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-l -propén, 2-(6-Etil-l,l,3,3-tetrametil-2,3-dihidro-5/lH/-indenil)-1 -[4-( 1 H-tetrazöl-5-il)-fenil]-1 -propén, 2-(6-Etil-l,l,2,3,3-pentametil-2,3-dihidro-5/lH/-indenil)-l-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-l-propén, 2-[7-(2-Metil-etil)-l,l,4,4-tetrameül-l,2,3,4-tetrahidro-naft-6-íl]-l-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-l-propén, 2-[6-(2-Metil-etil)-l, 1,2,3,3-pentametil-2,3-dihidro-5/1 H/-indenil]-1 -[4-( 1 H-tetrazol-5 -il)-fenil]-l -propén, 2-( 1,1,4,4-Tetrametil-1,2,3,4-tetrahidro-naft-6-il)-1 - -[3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-l-propén, 2-(1,1,3,3-T etrametil-2,3-dihidro-5/lH/-indenil)-1-[3- (lH-tetrazol-5-il)-fenil]-l -propén, 2-(l, 1,2,3,3-Pentametii-2,3-dihidro-5/1 Hj-indenil)-1 - -[3-( 1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-l -propén, 2-(7-Butil-l,l ,4,4-tetrametil-l,2,3,4-tetrahidro-naft-6-il)-l-[4-( 1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-l-propén 2-(6-Butil-l,1,3,3-tetrametiI-2,3-dihidro-5/lH/-indenil -1 [4-( 1 H-tetrazol-5-il)-fenil] -1 -propén, 2-(6-Butil-l ,1,2,3,3-pentametil-2,3-dihidro-5/lH/-indenil)-1 -[4-( I Ií-tetrazol-5-iI)-fenil]-l -propén, 2-( 1,1,4,4-TetrametiI-1,2,3,4-tetrahidro-naft-6-il)-2- -ciklopropil-l-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-etén, 2-( 1,1,3,3 -Tetrametil-2,3 -dihidro-5/1 H/-indenil)-2- -ciklopropil-l-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-etén, 2-(l,l,2,3,3-Pentametil-2,3-dihidro-5/lH/-indenil)-2- -ciklopropil-l-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-etén, 2-( 1,1,2,3,3,6-Hexametil-2,3-dihidro-5/l H/-indenil)-2-ciklopropil-1 -[4-( 1 H-tetrazol-5-il)-feniI]-etén, 2-(l ,1,3,3,6-Pentametil-2,3-dihidro-5/ÍH/-indenil)-2-ciklopropil-1 -[4-( 1 H-tetrazol-5 -il) -fenilj-etén, 2-( 1,1,3,3,7-Pen tametil-1,2,3,4-tetrahidro-naft-6- -il)-2-ciklopropil-1 -[4-( 1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-etén, 2-(l ,1,4,4-Tetrametil-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-6-ü)-l-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-3-metil-butén-l 2-(l ,1,3,3-Tetrametil-2,3-dihidro-5/lH/-indenil>l-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil] -3-metil-butén-l, 2-( 1,1,2,3,3-Pe n tarnet il-2,3-dihidro-5/1 H/-indenil)-1- -[4-(l H-tetrazol-5-il)-fenil]-3-metil-butén-1, A találmány szerinti vegyületeket egy alkálifém azidnak (II) általános képletű nitrillel való reakciójával állítjuk elő, a képletben R1 —R5 és A jelentése a fenti. Az aziddal tetrazollá való átalakulás a szobahőmérséklettől mintegy 200°C-ig terjedő hőfoktartományban, előnyösen 60°C és ÍOCTC között megy végbe, A reakciót végrehajthatjuk légköri nyomáson, célszerűen a megadott hőmérsékletre felmelegítve. Célszerű a reakciót hígító- vagy oldószerben, például kisszénatomszámú telített dialkil-éterben, dialkil-glikoléterben vagy gyűrűs éterben, így dietil-éterben, etil-terc-butil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban, tetrahidro-furánban vagy dioxánban, aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy alkil-benzolban, így toluolban vagy xilolban, vagy telített alifás szénlridrogénben, így hexánban, heptánban vagy izooktánban, alkil-formamidban, protikus oldószerekben, így alkoholokban vagy ezen oldószerek elegyében végrehajtani. Előnyös oldószerként gyűrűs étert, így dioxánt vagy tetrahidro-furánt, valamint 192.363 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 2
