192318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido[2,1-b]benzotiazol-származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 192 318 Tablettát készítünk,1 amelynek összetétele a következő: 3. példa szerint előállított vegyület gyógyszerészeti segédanyagok: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát tablettánként kiegészítve 49. példa 2. táblázat 15 mg 100 mg-ra 50. példa Adagolt aeroszol készítmény, összetétele dózisonként: 20. példa szerint előállított vegyület 2,00 mg emulgeálószer 0,15 mg vivőanyag 50,00 mg 51. példa Tablettát készítünk, amelynek összetétele a következő: 20. példa szerint előállított vegyület gyógyszerészeti segédanyagok: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát, tablettánként kiegészítve 15 mg 100 mg-ra Farmakológiai hatás Vizsgálat: tüdő átáramlási nyomásának antigén által előidézett növekedése: A vizsgálatban alkalmazott állatok: 450-700 g testtömegű hím Dunkin Hartley tengerimalacok (négy/hatóanyagkoncentráció). Az állatokat ketrecben tartjuk és két héten át 1 vegyes % ovalbumin-aeroszollal aktiváljuk őket. Az állatokat 2,5 mg/kg diazepam i.p. és 1 ml/kg Hypnorm i.m. alkalmazásával érzéstelenítjük. Vizsgálati módszer: az állatoktól érzéstelenítés után, mindkét nyaki verőérből vért veszünk. Az állatok mellkasát felnyitjuk és a tüdőket eltávolítjuk, a mellkasi csont mellett ketté vágjuk és a fő hörgőlebenyeken át kanült vezetünk be, amit átáramlásos rendszerhez csatlakoztatunk. A tüdőket 95 térfogat% 02 és 5 térfogat% COj gázelegyet alkalmazva Krebs -folyadékkal, 37°C hőmérsékleten átöblítjük. Mindegyik tüdőbe 0,5 pg (0,1 ml-ben) ovalbumint injektálunk egy proximális injekciós bemeneten át. Az antigén hatására bekövetkező átáramlási nyomás növekedését regisztráljuk. 60 perccel ezután 15 pg ovalbumint adagolunk be. A vizsgálati vegyületeket 30 perccel a második antigén-adag előtt a Krebs-folyadék-tárolóba adagoljuk be. Kontroll vizsgálatokat gyógyszeres kezelés nélkül végzünk (n= 1). A második antigén adag beadagolására kiváltott hatást az előző %-ában fejezzük ki. A gyógyszeres kezeléseknél a vizsgálatban koncentrációként négy különböző állat tüdejét használjuk. Az antigén által indukált hörgőösszehúzódás %-os gátlását számítjuk (IC50uM). Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze. Vegyület az előállított példák sorszáma szerint IC3 0 aM 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2 3 4 5 6 7 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 20 22 23 24 25 27 2Á 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 >100 l 10 <10 1-10 >10 1 10-100 10 0,1-1 <1 <1 10-100 100 1-10 10 0,1 0,1-1 <1 >1Q 10-100 10-100 10-100 0,1 1-10 <10 1 10-100 1-10 0,1-1 1-10 1 1 0,1 10-100 10-100 10-100 0,1 10-100 10-100 >100 10 10-100 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános kénletű pirimido[2.1-b]benzotiazol-származékok előállítására, a képletben R és R3 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncű 1-6 szénatomos alkilcsoport, Rj jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazóláncu 1—6 szénatomos alkoxicsoport, vagy egy (A) általános képletű csoport, amelyben R5 és R* jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy a köz10
