192318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido[2,1-b]benzotiazol-származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 fenil-propiolsav-etilésztert 200 °C hőmérsékleten olajfürdő alkalmazásával 1 órán át állandó keverés közben melegítünk. A reakcióelegyet ezután 200 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként kloroformot alkalmazva. A kapott terméket kloroformból kristályosítjuk, majd ezután etanolból átkristályosítjuk. 1,99 g 2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1-bjbenzotiazol 8-ecetsav-etilésztert kapunk. Hozam: 26%. 4. példa 2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1 -bj-benzotiazol-8-ecetsav-mefilészter előállítása Az 1. példában ismertetett eljárással, kiindulási anyagként (II) általános képletű, R\ helyében metoxicsoportot tartalmazó vegyületet és (III) általános képletű vegyületként fenil-propiolsav-etil-észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk. 5. példa 2-oxo-4-fneil-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-n-propil-észter előállítása A 3. példában ismertetett eljárással, kiindulási anyagként (II) általános képletű, R’i helyében n-propoxicsoportot tartalmazó vegyületet és (III) általános képletű vegyületként fenil-propiolsav-etil-észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk. 6. példa 2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-izopropil-észter előállítása A 3. példában ismertetett eljárással, kiindulási anyagként (II) általános képletű, R'i helyében izo-propoxi-csoportot tartalmazó vegyületet és (III) általános képletű vegyületként fenil-propiolsav-etil-észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk. 7. példa 2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1 -bjbenzotiazol-8-ecetsav-n-butil-észter előá llítása A 3. példában ismertetett eljárással, kiindulási anyagként (II) általános képletű, R’j helyében n-butoxicsoportot tartalmazó vegyületet és (III) általános képletű vegyületként fenil-propioisav-etil-észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk. 8. példa 2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1 -bjbenzotiazol-8-ccetsav előállítása 2,47 g a 3. példában ismertetett módon előállított 2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2,1 -b]benzotiazol-8-ecetsav -etilésztert, 100 ml metanolt és 20 ml vízben oldott 2,47 g kálium-karbonát-oldatot tartalmazó elegyet 8 órán át, szobahőmérsékleten ke vertetünk. Ezután a metanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk és koncentrált sósavval vanyítjuk. Csapadék válik ki, amit rriegszárítunk, majd kétszer metanolból átkristályosítunk. 1,72 g 2-oxo-4- -fenil-2H-pirimido[2.1 -b]benzotiazol-8-ecetsavat kapunk, Hozam: 75%. 9-19. példák A 3, példában ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként 2-amino benzotiazol-6-ecetsav-etil-észtert és (III) általános képeltű vegyületként R,, helyén etilcsoportot, R2 helyén az 1. táblázatban összefoglalt csoportokat tartalmazó vegyületeket alkalmazva a következő vegyületeket állítottuk elő: 9. példa: 4-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-2H-pirimido[2.1- -b]benzotíazol-8-ecetsav-etilészter, 10. példa: 4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2H-pirimido[2.1- -b]benzotíazoI-8-ecetsav-etil-észter, 11. példa: 3-(4-klór-fenil)-2-oxo-2H-pirimido[2.1- -b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter, 12. példa: 4-{2-klór-fenil)-2-oxo-2H-pirimido[2.l-b]benzotiazoI-9-ecetsav-etilészter, 13. példa: 4-(4-metil-fenil)-2-oxo-2H-pirimido[2.1- -b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter, 14. példa: 4-(3-klór-fenil)-2-oxo-2H-pirimido[2.1- -b]-benzotiazol-8-ecetsav-etílészter, 15. példa: 4-nietil-2-oxo-2H-pirimido[2,l-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter, 16. példa: 4-etil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etil-észter, 17. példa: 2-oxo-4-(n-propil)-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter, 18\ 4-(n-butil)-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter, 19. 4-(metoxi-karbonil)-2-oxo-2H-pirimido[2.1- -b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter. 20. példa oí-metil-2-oxo-4-feni]-2H-pirimido[2.1-b]-benzotiazol-8-ecetsav-etilészter előállítása 50 g 2-amino-a-metil-benzotiazol-6-ecetsav-etilésztert, és 34,9 g fenil-gropiolsav-etilésztert olajfürdő alkalmazásával 100 C hőmérsékleten állandó keverés közben 20 órán át melegítünk. Ezután a reakció elegy be további 7 g fenil-propiolsav-etilésztert adunk, A melegítést még 96 órán át folytatjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció 93%-ban végbement. A reakcióelegyhez óvatosan 500 ml dietil-étert adunk és az elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával, 2 órán át forraljuk. Oltókristályok beadása után az oldatot lehűtjük. Az a-metiI-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1 -bjbenzotiazol-8-ecetsav-etilészter az oldatból kikristályosodik. Kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 39 g 99,9%-os tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 51%, olvadáspont: 127—131 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott 2-amino-a-metil-benzotiazol-6- -ecetsav-etilésztert a 2. példában ismertetett módon állítottuk elő. 21. példa a-Metil-2-oxo4-fenil-2H-pirimido(2.1-b]-benzotiazol-8-ecetsav-etilészter előállítása A 8. példában ismertetett módon eljárva, kiindu192.318 5 1C 1£ 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 5
