192318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido[2,1-b]benzotiazol-származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 tottunk elő. Az alkilezéshez használhatunk például R3I általános képletű alkil-jodidot. Az. alkilezést egy bázis, mint például lítium-diizopropil-amid vagy N-izopropil-ciklohexil-aniin jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, mint például tetrahidrofuránban végezzük. A (VI) általános képletű intermedierek előállítását a későbbiekben ismertetjük majd. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R3RC= csoport jelentése CI13CH= csoport, a-fenil-propionsavból kiindulva a C) reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk, A reakcióvázlatban szereplő általános képletű vegyületekben R'j jelentése 1—6 szénatomos alkoxicsoport. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 (vagy R) jelentése hidrogénatom, a D) reakcióvázlat szerint állítjuk elő, mely reakció K.Hino és társai által J. Med. Chem. 26, 222—226 (1983) irodalmi helyeken ismertetett reakció továbbfejlesztéséből alakult ki. A reakcióvázlatban szereplő általános képletű vegyületekben R jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, vagy etilcsoport és R’j 1—6 szénatomos alkoxicsopo.rt. A találmány szerinti eljárást a korlátozás igénye nélkül az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 2-oxo-2H-pirimido[2.1 -b ]benzotiazol-8- -ecetsav-etilészter előállítása 5 g 2-amino-benzotiazol-6-ecetsav-etil-észtert, I, 95 g propiolsav-metil-észtert és 30 ml etanolt állandó keverés mellett visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forralunk. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, és a kivált nyersterméket kiszűrjük. A 2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-ecetsav-etil-észtert n-butanolból kristályosítva, sárga tűkristályos formában kapjuk meg. Hozam: 2,88 g, 48%. A 2-amino-benzotiazol-6-ecetsav-etil-észter kiindulási anyagot S.N. Sawhney és társai által az Ind. J. Chem. 16B, 605 (1978) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint állítjuk elő. 2. példa a-(2-oxo-2H-pirimido[2.1 -b]benzotiazol-8-il)-a-metil-ecetsav-etilészter előállítása Az 1. példában ismertetett eljárás szerint eljárva, kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R jelentése metilcsoport (2-amino-a-metil-benzotiazol-6-ecetsav-etilészter) és propiolsav-metilésztert használva 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralva az elegyet, a-(2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-il)-a-metil-ecetsav-etil-észtert kapunk. Hozam: 42%. A 2-anüno-a-metil-benzotiazol-6-ecetsav-etil-észter kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A) 2-amino-a-metiJ-benzotiazol-6-acetonitril 25 g 2-(p-amino-fenil)-propionsav-nitril (például a 1198212 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint előállítva), 66,8 g kálium-tiocianát és 300 ml 95 térfogat%-os ecetsav kevert elegyéhez 27,4 g brómot tartalmazó 87,5 ml, 95 térfogat%-os ecetsav elegyét csepegtetjük hozzá, szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet további 2 órán át 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1,5 1 vízbe öntjük. A kapott oldatot cellit-szűrőközegen át leszűrjük, majd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá addig, amíg a szűrletből csapadék válik ki. A csapadékot összegyűjtjük és metanol-víz elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti terméket sárga prizmás kristályok formájában kapjuk meg. Hozam: 19,4 g, 56%., olvadáspont: 165,1 C, Infravörös spektrum: 3400, 3280 (NH2), 2220 (-CN), 1640, 1540, 1460 és 815 cm'1. Analízis Ci 0H9N3S-re számítva: számított: C: 59,09, H: 4,46, N: 20,67, S: 15,77%, talált: C: 58,76, H: 4,42, N: 20.74, S: 15,74%. B) 2-amino-o-inetil-benzotiazol-6-ecetsav-etiIészter 10 ml 95%-os etanolt, 10 g koncentrált kénsavat és 0,5 g az A) lépésben ismertetett módon előállított vegyületet 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk és az etanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott oldatot semlegesítjük nátrium-hidrogén-karbonáttal. Szilárd anyagot kapunk, amit metanol—víz elegyéből átkristályosítunk. 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér tűkristályok formájában. Hozam: 61%, olvadáspont: 146 °C. Infravörös spektrum: 3370, 3120, 2980, 1710 (észter, CO), 1640, 1540, 1470,1375,1330,1295 és 1225 cm'1. Analízis a C2 2 Ht 4 N2 02 S-ra számítva: számított: C: 57,60, H: 5,65, N: 11,20, S: 12,80%, talált: C: 57,65, H: 5,65, N: 11,20, S: 12,95%. A 2-amino-a-metil;benzotiazol-6-ecetsav-etil-észter kiindulási anyagot a következőképpen is előállíthatjuk: 154,6 g 2-(p-amino-fenil)-propionsav-etil-észtert (Arzheim. Forsch, 23, 1090 (1973) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint előállítva) 95 térfogat%-os ecetsavban feloldunk és az oldathoz 261 g kálium-izocianátot adunk állandó keverés közben. A reakcióelegybe ezután 750 ml 95 térfogat%-os ecetsavban oldott 149,4 g brómot adagolunk 2 óra alatt, 18—25 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet további fél órán át kevertetjük, majd 8 1 vízbe öntjük. Az elegyet cellit-szűrőközegen átszűrjük, majd semlegesítjük pH 5—6 értékig. 6 1 20%-os nátrium-karbonát-oldat használatával. A terméket ezután metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A nyersterméket 300 ml forró ecetsav-etil-észterben feloldjuk, majd 300 ml petróleum-étert adunk hozzá 40—60 °C hőmérsékleten. A reakcióelegy lehűtésével krémszínű kristályokat kapunk, amit kiszűrünk, ecetsav-etil-észter—petróleum-éter elegyével mossuk, majd megszárítjuk. 97 g terméket kapunk. Hozam: 48,5%, olvadáspont: 146 °C. Az anyalúgból még további 29 g anyagot kapunk, összhozam: 63%. 3. példa 2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[ 2.1 -b jbenzotiazol-8-ecetsav-etilészter előállítása 5 g 2-amino-benzotlazol-ecetsav-etilésztert és 6 g 192 318 5 10 •5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
