192316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum: 3600, 2400 (széles), 2925, 2860, 1602,1450,970 cm'1. A fenti tennék előállításához használt kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: (5E)-(16RS)-2-Dekarboxi-2-formil-l 6-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-l1,15-bisz(tetrahidropiranil-éter) 2 g (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 150 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten maradandó sárga színig dietil-éteres diazo-me tán-oldatot csepegtetünk. Utána az elegyet további 5 percig keverjük, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 1,8 g dihidro-piránt éá 20mgp-toluol-szulfonsavat, majd az elegyet fél órán át Ox hőmérsékleten keveijük. Utána dietil-éterrel hígítjuk, híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegy ét használjuk. Ily módon 2,25 g ll,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-t kapunk. A redukció céljából 2,25 g, az előző bekezdésben leírt módon előállított tetrahidropiranil-étert feloldunk 130 ml toluolban, az oldathoz -70 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk egy körülbelül 1,2 mólos, toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot, és az elegyet félórán át -70 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetünk 5 ml izopropanolt, majd 2,5 ml vizet és az elegyet 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szőriéiről az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és dietil-éter 3.2 arányú elegyét használjuk. Eymódon színtelen olaj formájában 1,85 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum: 2940, 2850, 2720, 1720, 1600, 1450,971 cm'1. 2. példa (5E)-(16RS)-2-Acetil-2-dekarboxi-l 6-metil-18,18,19,19-tc tradehidro-6a-karbaprosztagl andin-I2 1 g Collins-reagens (krómsav-piridin-komplex) 14 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 244 mg, az 1. példában leírt módon előállított (5E)-(l6RS)-2-dekarboxi-2-(l-hidroxi-etil)-16-metil-l 8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ll,15-bisz(tetrahídropiranÍl-éter) 7 ml dlklór-metánnal készült oldatát, és az elegyet negyedórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Utána die til'd tért adunk hozzá, az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet először vízzel, utána 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 10%-os kénsav-oldattal, és végül vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A védőcsoportok lehasítása céljából a maradékhoz hozzáadjuk ecetsav, víz és tetrahidrofurán 6535:10 arányú elegyét (24 ml), és a reakcióelegyet 16 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyhez toluolt adunk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Dymódon színtelen olaj formájában 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum: 3600, 3340 (széles), 2930, 1710, 1603,1450,1430,1360,970 cm"1. 3. példa (5E)-(16RS)-2-Dekarboxi-l 6,20-dimetil-2- -(14iidroxi-etil)-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-Ií Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 590 mg (5E)-(16RS)-2-dekarboxi-l 6,20-dímetil-2- -foimil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin -I2 -11,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-ből kiindulva színtelen olaj formájában 440 mg (5E)-(16RS)-2-dekarboxi-l 6,20-dimetil-2-(l -hidroxi-etil) -18,18,19- 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11,15- -bisz(tetrahidropiranil-éter)-t kapunk. IRspektrum: 3600, 3440, 2935 , 2860, 1602, 1453,970 cm'1. A védőcsoportokat az 1. példában leírt módon lehasítva színtelen olaj formájában 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IRspektrum: 3600, 3410 (széles), 2927, 2861, 1602,1451,971 cm'1. A fenti termék elöáiirtásához használt kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő : (5E)-(16RS)-2-Dekarboxi-16,20-dimeíil-2- -formil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-bisz(tetrahidropiranil-éter) Az 1. példában használt kiindulási anyag előállításával analóg módon, 2,5 g (5E)-(16RS)-16,20-dimetíl-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 - -bői kiindulva színtelen olaj formájában 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. IRspektrum: 2940, 2852, 2721, 1720, 1602, 1450,972 cm'1. 4. példa (5E)-( 16RS)-2 -Acetil-2-dekarboxi-l 6,20-dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 A 2. példában leírttal analóg módon eljárva, és 320 mg (5 E)-(16RS)-2-dekaTboxi-16,20-dimetil-2- -(1 -hidrodi -etil)-l 8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztagIandin-I2-l l,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-ből kiindulva színtelen olaj formájában 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum 3610, 3330 (széles), 2930, 1710, 1602,1450,1430,971 cm'1. 192316 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
