192292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált szalicilsavamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 292 2 szerként) adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk. A segédanyagokra példaként a következőket nevezzük meg: víz; nem toxikus szerves oldószerek, például a paraffinok (ásványolajfrakciók), növényi olajok (például a földimogyoróolaj, szézámolaj), alkoholok (például az etanol, glicerin), glikolok (például a propilénglikol), polietilénglikol és víz; szilárd vivőanyagok, például természetes kőzetlisztek (így a kaolin, timföld, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (így finom diszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például a nyers-, tej- és szőlőcukor); emulgeálószerek, így a nem ionogén és az anionos emulgeálószerek [például poli(oxi-etüén)zsírsav-észterek, poli(oxi-etilén)-zsíralkohol-éterek, alkil-szulfonátok és aril-szulfonátok]; diszpergálószerek [például a metil-cellulóz, keményítő és a poli(vinil-pirrolidon)]; valamint a gördülékenységet fokozó anyagok (csúsztatószerek) (például a magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). Az orális adagolásra alkalmazott tabletták a fenti vivőanyagokon kívül természetesen egyéb adalékanyagokat is tartalmazhatnak; így nátriumcitrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, további adalékanyagokkal - így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és ezekhez hasonló anyagokkal - együttesen. Ezekkel az anyagokkal együtt a tablettázás során csúsztatószereket - így magnézium-sztearátot, nátriumlauril-szulfátot és talkumoí - is alkalmazhatunk. Orális alkalmazásra kerülő vizes szuszpenziók és/vagy elixírek esetében a hatóanyagokhoz a fentebb megnevezett segédanyagokon kívül különböző ízjavító és színezöszereket is adhatunk. Parenterális alkalmazás céljára a hatóanyagból megfelelő, cseppfolyós vivőanyaggal oldatot készítünk. A hatóanyagokat adagolási egységek formájában kapszulákba, tablettákba, pasztillákba, drazsékba és ampullákba is foglalhatjuk. Ennek során az adagolási egységet úgy választjuk, hogy az aktív anyag egyszeri adagját tartalmazza. A találmány szerinti hatóanyagokat olyan készítményekké is alakíthatjuk, amelyekben más, az ember- és/vagy állatgyógyászatban fertőzések és/ vagy megbetegedések kezelésére alkalmazható, ismert hatóanyagokkal kombináltan vannak jelen. Ilyen ismert hatóanyagok elsősorban az L-2,3,5,6- tetrahidro-6-fenil-imidazo-tiazol, a benzimidazolkarbamátok, praziquantel és a febantel. A találmány szerinti hatóanyagok a szokásos módon alkalmazhatók. Az alkalmazás előnyös módja orális vagy parenterális, különösen szubkután, azonban a dermális (bőrön át történő) alkalmazás is számításba vehető. Általában előnyösnek bizonyult a találmány szerinti vegyületek naponta testsúly-kilogrammonként körülbelül 1 mg-tól körülbelül 100 mg-ig terjedő mennyiségben való alkalmazása. Ezzel az adagolással kielégítő hatást érhetünk el. Adott esetben kívánatos lehet a fenti mennyiségektől való eltérés, a kísérleti állat testsúlyától, illetve az adagolás módjától, továbbá az állatfajtától és az állatoknak a gyógyszerrel szemben, valamint a gyógyszerformával és az adagolás időpontjával, illetve intervallumával szemben tanúsított viselkedésétől függően. így egyes esetekben a fentebb megadott minimális mennyiségeknél kisebb adagok alkalmazása is kielégítő lehet, míg más esetekben túl kell lépnünk a fentebb megadott felső határt. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos lehet a napi dózis több részre való elosztása. Mind az ember-, mind az állatgyógyászati alkalmazás során azonos dőzistartományt kell figyelembe vennünk. A fenti meggondolások értelemszerűen érvényesek. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 3,5~Dijód~3'-meti!-4'-[4-( trifluor-metil-(io)~fenoxi]-szalicilsav-anilid előállítása 26,7 g (0,1 mól) 3-metil-4-[4-(trifluor-metil-tio)fenoxij-anilin (olajszerű anyag) és 10,1 g (0,1 mól) trietil-amin 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 40,8 g (0,1 mól) dijód-szalicilsav-klorid (op. : 94 °C) tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük, utána az elegyet 3 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, lehűlés után szűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajszerű maradékot vízzel alaposan átkeverjük, a vizet dekantáljuk, és a terméket ligroinból átkristályosítjuk, így az 1. példa dm szerinti termékéhez jutunk, op.: 144°C. 2. példa 2-Acetoxi-3,5-dijód-3'-metil~4' [4-( iriftuor-metil-tio) -fenoxi]-benzanilid előállítása 26,7 g (0,1 mól) 3-metil-4-[4-(trifluor-metil-tio)fenoxi]-anilin (olajszerü anyag) és 10,1 g trietilamin (0,1 mól) 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 45 g (0,1 mól) 3,5-dijód-acetil-szalicilsav-klorid (op. : 98 °C) tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük, utána az elegyet 60 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, és lehűlés után szűrjük. A szürletből az oldószert vákuumban, forgóbepárló készülékben ledesztilláljuk, az olajszerü maradékot vízzel alaposan átkeverjük, és a vizet dekantáljuk. A maradékot kis mennyiségű metanolból átkristályosítva jutunk a cím szerinti vegyülethez, op. : 163 °C. Ha ebből a vegyületből 10 g-ot 100 ml 0,5 n nátrium-hidroxid oldatban l órán át 60 °C hőmérsékleten keverünk, akkor az 1. példa szerint előállított terméket kapjuk. Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
