192292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált szalicilsavamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 292 2 A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált szalicilsavamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. E vegyületek elsősorban anthelmintikus (féreghajtó) szerekként alkalmazhatók. Ismert, hogy egyes szubsztituált szalicilsavamidok anthelmintikus hatásúak (lásd például a 2 610 837 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratot és a 3 914 418 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új, szubsztituált szalicilsavamidok anthelmintikus hatásúak. Az (I) képletben -X és Y azonos vagy különböző halogénatomokat jelentenek ; és R* jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületeket a továbbiakban találmány szerinti vegyületeknek nevezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű szalicilsav-kloridot vagy annak acetil-származékát - ahol R1, X és Y jelentése a fentiekben meghatározott - a (III) képletű aminnal hígítószer és adott esetben valamilyen savmegkötőszer jelenlétében reagáltatjuk, és adott esetben az így kapott termékből az acilcsoportot lehasítjuk. A találmány szerinti vegyületek - más anthelmintikus hatású vegyületekkel összehasonlítva - meglepően kedvező anthelmintikus hatásúak, és hatásspektrumuk szélesebb. Más, anthelmintikus hatású vegyületekkel kombinálva kompatibilitásuk kedvező, és szinergetikus hatást fejtenek ki. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek képesek az ismert, benzimidazol-típusú anthelmintikus hatású vegyületekkel szemben megnyilvánuló rezisztencia leküzdésére. Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) képletében X és Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, különösen jódatom, és R' jelentése hidrogénatom. Ha (II) képletű kiinduló anyagként 3,5-dijódszalicilsav-kloridot alkalmazunk, akkor ennek a (III) képletű aminnal végbemenő reakcióját az A) reakcióvázlat szemlélteti. Ha (II) képletű kiinduló anyagként 3,5-dijódacetil-szalicilsav-kloridot alkalmazunk, akkor ennek a (III) képletű aminnal végbemenő reakcióját a B) reakcióvázlat szemlélteti. E reakció lejátszatása után az acetilcsoport az irodalomból jól ismert módszerek alkalmazásával hidrolízis útján eltávolítható. A (II) képletű szubsztituált szalicilsavkloridok - azaz a kiinduló anyagok - ismertek, vagy irodalomból ismert módszerekhez hasonló módon előállíthatok. A (III) képletű amin ismert (2 413 722 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). A találmány szerinti eljárás végrehajtása során hígítószerként közömbös szerves oldószereket, elsősorban étereket - így dioxánt vagy tetrahidrofuránt - használhatunk. Savmegkötőszerként elsősorban szervetlen bázisokat - így nátrium-, kálium-hidroxidot, nátriumkarbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot - vagy szerves bázisokat - például dietil-amint vagy trietil-amint - alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete széles keretek között változtatható. Általában 50 és 120°C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. A reakciót normál nyomáson játszatjuk le. A hidrolízist savakkal vagy bázisokkal, 50-100 °C hőmérséklettartományban, előnyösen vizes vagy vizet tartalmazó hígítószerekben, különösen alkoholokban - így metanolban vagy etanolban - végezzük. A savakra példaként megemlítjük az ásványi savakat, például a sósavat és a kénsavat. Bázisokra példaként említjük az alkáli-hidroxidokat, például a nátrium- vagy kálium-hidroxidot. A találmány szerinti vegyületek emberekben és állatokban élősködő, patogén endoparaziták (belső paraziták) ellen széles spektrumú hatást mutatnak. Elsősorban trematodák (szívóférgek) és nematodák (fonálférgek), különösen kérődzők májmételye, valamint gyomor- és bél-fonálférgei ellen hatékonyak. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek olyan gyomor- és bél-fonálférgek ellen is hatásosak, amelyek a közismert benzimidazol-típusú anthelmintikumokkal szemben rezisztensek, s ennek következtében az utóbbiak terápiás alkalmazása nem kielégítő. A találmány szerinti vegyületek hatását állatkísérletben, a paraziták által súlyosan megtámadott kísérleti állatokon orális, parenterális és dermális (bőrön keresztül történő) alkalmazással vizsgáltuk. Áz alkalmazott adagolást a kísérleti állatok nagyon jól viselték. A találmány szerinti vegyületek ezért mind az ember-, mind az állatgyógyászatban anthelmintikus (féreghajtó) szerekként alkalmazhatók. Az új hatóanyagok ismert módon alakíthatók a szokásos gyógyszerkészítményekké. A találmány szerinti vegyületek más, ismert anthelmintikus hatású hatóanyagokkal együttesen (kombináltan) is adagolhatok. Az új hatóanyagok önmagukban, vagy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal kombinálva alkalmazhatók. Különböző, közömbös vivöanyagokkal készült gyógyszerformákként tabletták, kapszulák, granulátumok (szemcsézett készítmények), vizes szuszpenziók, befecskendezhető (injekciós) oldatok, emulziók, szuszpenziók, elixírek, szirupok, paszták és ezekhez hasonló készítmények vehetők számításba. Ilyen vivőanyagok például a szilárd hígítószerek vagy töltőanyagok; valamilyen steril, vizes közeg; valamint különböző, nem-toxikus, szerves oldószerek és ezekhez hasonló anyagok, önként értetődik, hogy az orális alkalmazásra szánt tabletták és az ezekhez hasonló gyógyszerformák édesítőszereket és ezekhez hasonló szereket tartalmazhatnak. A terápiásán hatásos vegyületnek a keverék összes súlyára számítva 0,5-90 súly% koncentrációban kell jelen lennie, hogy a terápiás hatáshoz szükséges dózistartományt elérjük. A készítményeket ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/ vagy vivőanyagokkal, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek hozzáadásával összekeverjük. Ennek során, ha vizet alkalmazunk hígítószerként, akkor kisegítő oldószerként (társoldó5 ’0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
