192291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,6-etilén-15,16-metilén-3-oxo-17 alfa-pregn-4-én-21,17-karbolaktonok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 291 2 például előnyös a 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinon. Az l ,2-dehidrogénezést előnyösen kémiailag hajtjuk végre. Ebből a célból az 1,2-dihidroszteroidot valamilyen alkalmas oldószerben hosszabb időn át melegítjük a dehidrogénezőszerrel. Alkalmas oldószer például a dioxán, terc-butanol, tetrahidrofurán, toluol, benzol illetve ezen oldószerek elegyei. A reakció több óra múlva fejeződik be. Ajánlatos a reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követni. A reakcióelegyet akkor dolgozzuk fel, amikor a kiindulási anyag elreagált. 1. példa a) 4,1 g 15ß,16ßb-metiten-3-oxo-17a-pregn-4-0n-21.17- karbolakton 31 ml metanollal készített oldatát 2,05 ml pirrolidinnel 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Jeges fürdőben való lehűtés után a kivált csapadékot kiszűrjük, kevés metanollal mossuk, és megszárítjuk. így 4,5 g 15ß,16ß-metil6n-3-pirrolidino-17a-pregna-3,5-dién-21,17-karbolaktont kapunk, amelynek olvadáspontja 234-237 °C (bomlás közben). Ultraibolya spektrum adatok : e27(5 = 22 900. b) 4,5g 15ß,16ß-metiten-3-pirrolidino-17a-pregna-3,5-dién-21,17-karbolakton 90 ml etanollal és 45 ml benzollal készített oldatához szobahőmérsékleten 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 4,5 ml 37%-os formaldehid-oldatot. A reakcióelegyet 30 perc reagáltatás után vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 3,15 g 6a(hidroxi-metil)-15 ß, 16ß-metiten-3-oxo-17apregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk olajként. Ultraibolya spektrális adatok: e241 = 14 500 c) 3,15 g 6a-(hidroxi-metiI)-15ß,16ß-metil6n-13- oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont 77 ml dioxánban 9,1 ml 5 n sósavoldattal szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig keverünk. A reakcióelegyhez utána fölös mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, a kivált szervetlen sókat kiszűrjük, a szűrletet dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. A szárítás és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Diizopropil-éter/aceton elegy bői végzett átkristályosítás után 1,2 g 6; 15ß, 16ß-dimetil0n-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17- karbolaktont kapunk, amelynek olvadáspontja 173,1 °C. Ultraibolya spektrális adatok: e26I = 11 300. d) 1,41 g trimetil-szulfoxónium-jodidot 239 mg 55%-os olajos nátrium-hidrid diszperzióval 21,5 ml dimetil-szulfoxidban szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszáig keverünk. Az oldathoz argongáz alatt 1,14 g 6;15ß,16ß-dimetil6n-3-oxo-17a-pregn-4-6n-21.17- karbolaktont adunk, és szobahőmérsékleten 50 percig keverjük. A reakcióelegyet utána jeges vízbe öntjük keverés közben, 2 n sósavoldattal enyhén megsavanyítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, és diklór-metánnal oldjuk. A szárítás és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Diizopropil-éter/aceton elegyből végzett átkristályosítás után 725 mg 6,6-etilén-l 5ß,16ß-metilen-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk, amelynek olvadáspontja 184,2 °C. Ultraibolya spektrális adatok: e248 = 14 150. 2. példa 670 mg 6,6-etilén-15 ß, 16ß-metil6n-3-oxo-17apregn-4-én-21,17-karbolakton és 670 mg 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinon 13,4 ml toluollal készült oldatát 100 °C-on 5 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet utána dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot azután szilikagélen kromatografáljuk. Diizopropi!-éter/aceton elegyből végzett átkristályosítás után 445 mg 6,6-etilén- 15ß,l 6ß-metiten-3-oxo- 17apregna-1,4-dién-21,17-karbolaktont kapunk, amelynek olvadáspontja 199,7 °C. Ultraibolya spektrális adatok: e243 = 15 150. 3. példa a) 5,9 g 15a,16a-metilén-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont 40 ml metanolban 2,95 ml pirrolidinnel reagáltatunk az 1. példában leírtak szerint, és feldolgozzuk. így 5,9 g 15a,16a-metilén-3-pirrolidino-17a-pregna-3,5-dién-21,17-karbolaktont kapunk, amelynek olvadáspontja 235-237,5 °C (bomlás közben). Ultraibolya spektrális adatok : e276 = 23 300. b) 5,9 g 15a,16a-metilén-3-pirrolidino-17a-pregna-3,5-dién,21,17-karbolaktont 118 ml etanolban és 59 ml benzolban 5,9 ml 37%-os formaldehidoldattal reagáltatunk az 1. példában leírtak szerint, majd feldolgozzuk a reakcióelegyet. Ilymódon 3,7 g 6a-(hidroxi-metil)-15a, 16a-metilén-3-oxo-17apregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk. c) 3,7 g 6a-(hidroxi-metil)-15a,16a-metilén-3- oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont 90,5 ml dioxánban 10,7 ml 5 n sósavoldattal szobahőmérsékleten 3,5 óra hosszáig keverünk. A reakcióelegyet azután az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, és tisztítjuk. Diizopropil-éter/aceton elegyből végzett átkristályosítás után 2,26 g 6; 15a,16a-dimetilén-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk, amelynek olvadáspontja 162,5-163,5 °C. Ultraibolya spektrális adatok: e262 = 11 300. d) 1,87 g 6;15a,16a-dimetilén-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont 35 ml dimetil-szulfoxidban 2,31 g trimetil-szulfoxónium-jodiddal és 393 mg 55%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióval reagáltatunk az 1. példában leírtak szerint, és feldolgozzuk. Diizopropil-éter/aceton elegyből végzett átkristályosítás után 1,1 g 6,6-etilén-15a, 16ametilén-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk, amelynek olvadáspontja 176,6 °C. Ultraibolya spektrális adatok: e247 = 13 900. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
