192291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,6-etilén-15,16-metilén-3-oxo-17 alfa-pregn-4-én-21,17-karbolaktonok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 291 2 4. példa 400 mg 6,6-etilén-15a,16a-metilén-3-oxo-17apregn-4-én-21,17-karbolaktont 12 ml toluolban 600 mg 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinonnaI 80 °C-on 17 óra hosszáig keverünk. A reakcióelegyet ezután a 3. példában leírtak szerint dolgozzuk fel és tisztítjuk. így 520 mg 6,6-etilén-15a,16a-metilén-3-oxo-17a-pregna-1,4-dién-21,17-karbolaktont kapunk olajként. Ultraibolya spektrális adatok: eU2 = 14 600. 5. példa a) 5,0 g 18-metil-15ß,16ß-metiten-3-oxo-19-nor- 17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont 125 ml metanolban 2,5 ml pirrolidinnel reagáltatunk az 1. példában leírtak szerint, majd feldolgozzuk. így 5,0 g 18- metil-15ß, 16ß-meti^n-3-pirrolidino-19-nor- 17a-pregna-3,5-dién-21,17-karbolaktont kapunk. b) 5,0 g 18-metil-15ß,16ß-metil0n-3-pirrolidino-19- nor-17a-pregna-3,5-dién-21,17-karbolaktont 100 ml etanolban és 50 ml benzolban az 1. példában leírtak szerint reagáltatunk 5 ml 37%-os formaldehid-oldattal, majd feldolgozzuk. Ilymódon 2,33 g 6a-(hidroxi-metil)-18-metil-15ß, 16ß-metiten-19- nor-17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk olajként. Ultraibolya spektrális adatok: e239 = 13 200. c) 372 mg 6a-(hidroxi-metil)-l 8-metil-15ß-16ßmetilén-19-nor-17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont 3,7 ml piridinben 572 mg tozil-kloriddal szobahőmérsékleten 17 óra hosszáig keverünk. A reakcióelegyhez utána 0,09 ml vizet adunk, szobahőmérsékleten további 1 óra hosszáig keverjük, és a reakcióelegyet keverés közben jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és diklór-metánnal oldjuk. A szárítás és bepárlás után 465 mg 18-metil- 15ß-16ß-metiten-6a-(toziIoximetil)-19-nor-17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk olajként. Ultraibolya spektrális adatok : e226 = 20 600. d) 426 mg trimetil-szulfoxónium-jodid 15 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 72 mg 55%os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, és szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük. Az oldathoz utána argongáz alatt 300 mg I8-metil-15,ß 16ß-metiten-6a-(toziloxi-metil)-19-nor-17apregn-4-én-21,17-karbolaktont adunk, 15 percig keverjük, és utána jeges vízbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Preparatív vékonyrétegkromatografálás után 145 mg 6,6-etilén-18-metil-15ß, 16ß-metiten-3-oxo- 19-nor-17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk, amelynek olvadáspontja 165,4 °C. Ultraibolya spektrális adatok: e247 = 14 650. Az 5. példa a) pontjához a kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 102 g 15a-hidroxi-18-metil-4-ösztrén-3,17-dion 500 ml piridinnel készített oldatát jeges hűtés közben 50,9 ml benzoil-kloriddal elegyítjük, és hűtés közben 1 óra hosszáig keverjük. Utána hozzácsepegtetünk 9 ml vizet, és további 1 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet ezután keverés közben jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Ilymódon 146 g nyers 15a-benzoiloxi-18-metil-4-ösztrén-3,17-diont kapunk. 146 g 15a-benzoiloxi-18-metil-4-ösztrén-3,17- dion 1,46 liter diklór-metánnal készített oldatát 441 ml etilénglikollal 294 ml trietil-ortoformiáttal és 7,3 g p-toluolszulfonsavval elegyítjük, és 50 °C-on l óra hosszáig keverjük. Ezután hozzáadunk 20 ml piridint, dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. A szárítás és bepárlás után 165 mg nyers 15abenzoiloxi-3,3-(eti!én-dioxi)-18-metil-5- illetve -5(10)-ösztrén-17-ont kapunk. 320 g trimetil-szulfoxónium-jodid 1,5 liter dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 56,3 g elporított nátrium-hidroxidot adunk, és szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. Utána vízhűtés közben hozzáadjuk 165 g 15a-benzoiloxi-3,3-(etilén-dioxi)-18- metil-5- illetve -5(10)-ösztrén-17-on 300 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, és 45 percig keverjük. A reakcióelegyet utána keverés közben jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterben oldjuk, vízzel mossuk, és szárítjuk. A bepárlás után kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 79,2 g (3,3-(etilén-dioxi)-18- metil-15ß,-16ß-metil0n-5- illetve -5(10)-ösztrén-17- ont kapunk olajként. 62 g (3,3-(etilén-dioxi)-18-metil-l 5ß, 16ß-metiten-5- illetve -5(10-ösztrén-17-on 600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -10 °C-ra hűtjük, utána argongáz alatt hozzáadunk 186 g kálium-etilátot, és ezt követően belecsepegtetünk 124 ml desztillált propargilalkoholt. A reakcióelegyet hűtés közben 45 óra hosszat keverjük, azután keverés közben jeges vízbe öntjük, híg kénsavoldattal megsavanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szárítás és bepárlás után kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 23 g 3,3-(etiléndioxi)-17a-(3-hidroxi-1 -propinil)-18-metil- 15ß,16ß,-metiten-5- illetve -5(10)-ösztren-17ß-olt kapunk olajként. 23 g 3,3-(etilén-dioxi)-17a-(3-hidroxi-l-propinil)-18-metil-15ß,16ß-metil0n-5- illetve -5(10)-ösztren-17ß-olt 150 ml izopropanolban és 150 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 23 g Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében hidrogénnel hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet szárazra bepároljuk. Maradékként 23 g nyers 3,3-(etilén-dioxi)-17a-( 13-hidroxi-propil)-18-metil- 15ß, 16ß-metiten-5-illetve -5( 10)-ösztrén-17ß-olt kapunk olajként. 23 g 3,3-(etilén-dioxi)-17a-(3-hidroxi-propil)-18- metil-15ß, 16(3-metilén-5- illetve -5(10)-ösztrén-17ßolt 230 ml dimetil-formamidban 69 g piridíniumkromáttal szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverünk. Utána a reakcióelegyet keverés közben etilacetátba öntjük, a kivált krómsóktól megszűrjük, és a szűrletet vízzel mossuk. A bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 15 g 3,3-(etilén-dioxi)-18-metil-15ß, 16ß-metih*n-19-nor- 17a-pregn-5- illetve -5(10)-én-21,17-karbolaktont lapunk olajként. 15 g 3,3(etiten-dioxi)-18-metil-15ß,l6ß-metiten-19- nor- 17a-pregn-5- illetve -5(10)-én-21,17-karbo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
