192286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új delte4 és delta5-androsztén-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 192 286 2 ml dimetil-formamid oldatát cseppenként adtuk 5 g fenti addukt és 100 ml dimetil-formamid oldatához. Az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, majd 500 ml vízbe öntöttük. A terméket diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázist ledesztilláltuk, és a maradékot (kromatográfiásan (szilícium-dioxid ; hexán/etil-acetát 65:35) tisztítottuk, így 1,7 g, cím szerinti terméket kaptunk olaj formájában. [aJo = + 266 °C (dioxánban). b) 19-(Pentil-ditio)-androszt-4-én-3,17-dion előállítása A cím szerinti vegyületet a 12a) példa szerinti módon állítottuk elő t-bután-tiol helyett pentántiolt alkalmazva. A kapott anyag olaj, [a]“ = +219 °C (dioxánban). c) 19-(Decil-ditio)-androszt-4-én-3,17-dion előállítása A cím szerinti vegyületet a 12a) példa szerinti módon állítottuk elő t-bután-tiol helyett dekántiolt alkalmazva. A kapott anyag olaj, [a]“ = + 174 °C (dioxánban). 13. példa a) 19-(Metoxi-karbonil-ditio)-androszt-4-én-3,17- dion előállítása 1,95 ml metoxi-karbonil-szulfenil-kloridot adtunk cseppenként 6,2 g 19-merkapto-androszt-4- én-3,17-dion és 200 ml metanol oldatához 0 °C hőmérsékleten. Miután az elegyet 15 percen keresztül kevertük, 1 liter 1%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldathoz öntöttük. Diklór-metánnal extraháltuk, majd a szerves fázist bepároltuk, a kapott olajat kromatográfiásan (szilícium-dioxid, diklórmetán/aceton 95:5) tisztítottuk, így 4,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk, [a]^ = + 180 °C (dioxánban). b) 19-(Izopropil-ditio)-androszt-4-én-3,17-dion előállítása A 13a) példa termékének 0,8 g-ját 16 ml metanolban oldottuk, majd 0,2 ml izopropán-tiolt és 1 csepp trietil-amint adtunk hozzá. Mituán az oldatot 1 órán keresztül kevertük. A reakcióelegyet 150 ml vízbe öntöttük. Diklór-metánnal extraháltunk, a szerves fázist bepároltuk, a kapott maradékot kromatográfiásan tisztítottuk (szilícium-dioxid, hexán/etil-acetát (65:35). Kitermelés: 0,6 g, cím szerinti termék, op.: 125-126 °C [a]o = +246 °C (dioxánban). c) Más 19-(R4—S—S—)androszt-4-én-3,17-dionok előállítása A 13b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan a megfelelő tiol felhasználásával a következő vegyületeket állítottuk elő : 19-(Etil-ditio)-androszt-4-én-3,l 7-dion, Rf = 0,45; (diklór-metán/aceton 95:5); 19-(2,3-dihidroxi-propil-ditio)-androszt-4-én-3,17- -dion, [a]p = +215 (dioxánban); 19-(2-hidroxi-etil-ditio)-androszt-4-én-3,17-dion, [oÍd = + 234 °C (dioxánban) ; 19-(oktil-ditio)-androszt-4-én-3,17-dion, [ajo = + 205 °C (dioxánban) ; 19-(karboxi-metil-ditio)-androszt-4-én-3,l 7-dion, R, = 0,30; (diklór-metán/metanol 85:15). 14. példa 19- ( 2-Karboxi-2-amino-etil-ditio ) -androszt-4-én-3,17-dion-hidroklorid előállítása 159 mg 19-Merkapto-androszt-4-én-3,17-diont és 300 mg Boc-(SCM)-cisztein-diciklohexil-aminsót (Boc = terc-butil-oxi-karbonil-; SCM = meto d-karbonil-szulfenil-) oldottunk fel 3 ml metanolban, majd az oldatot nitrogén-atmoszféra alatt 2 órán keresztül kevertük szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután ledesztilláltuk, és a maradékot 20 ml diklór-metánban oldottuk fel. A szerves fázist 0,5 n sósavval mostuk, vízzel mostuk, megszárítottuk és bepároltuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítottuk (szilícium-dioxid, toluol/etanol/etil-acetát/ ecetsav 5:1:5:0,1) így 2,223 mg 19-[2-karboxi-2- (Boc-amino)-etil-ditio]-androszt-4-én-3,17-dion-t kaptunk. Op. : 76-80 °C. Ezt a vegyületet 2 ml trifluor-ecetsav, 0,2 ml víz és 0,2 ml anizol oldatában oldottuk. Miután az oldatot egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, az oldatot bepároltuk és a maradékot 10 ml t-butanol/víz 1:1 arányú elegyében oldottuk fel. Ezt az oldatot Dowex-OAc-vel kevertük, majd liofilizáltuk. A maradékot 10 ml t-butanol/víz elegyében oldottuk és 1 ekvivalens mennyiségű In sósavat adtunk hozzá. Az oldatot ismét liofilizáltuk, így 120 mg cím szerinti hidroklorid-sót kaptunk. Op.: 138-140 °C. 15. példa a) 3-Hidroxi-19-(izopropil-ditio)-androszt-5-én-17- -o i előállítása A 13. példában leírt módon kiindulási anyagként 19 -merkapto-3-hidroxi-androszt-5-én-17-on-t alkaImazva a cím szerinti vegyületet kaptuk. Op.: 163-169 °C, [a]“ = -98 °C (dioxánban) b) 3-Hidroxi-19-(2-hidroxi-etil-ditio)-androszt-5- -én-17-on előállítása A 15a) példa szerinti módon eljárva izopropánticl helyett 2-merkapto-etanolt alkalmazva a cím szerinti vegyületet kaptuk. Op.: 129-130 °C, [a]“ = -80° (dioxánban). 16. példa a) 3ß-Hidroxi-19(t-butil-ditio)-androszt-5-én-17- -on előállítása A 12. példa szerinti módon eljárva kiindulási anyagként 19-merkapto-3p-hidroxi-androszt-5-én- 17 on-t és t-bután-tiolt alkalmazva a cím szerinti vegyületet kaptuk. Op.: 188-190 °C; [a]p = = - 106,8 °C (dioxánban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
