192286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új delte4 és delta5-androsztén-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 192 286. 2 fonáttal (egy dialkil-diszulfid hidrogén-peroxiddal való oxidációjával állíthatjuk elő) reagáltatjuk egy megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, egy bázis, például nátrium-amid jelenlétében [ezt a típusú reakciót lásd Receuil 88 (1969), 519. old, a reagens előállítását lásd J. Org. Chem. 29, (1964), 1632-1635. o.] # A 19-merkapto-szteroidnak az S-metil-metántioszulfonáttal (R4 = metil-csoport) való reakciója a 19-(metil-ditio)-vegyületet eredményezi. Amenynyiben a reakciót a S-propil-propán-tioszulfonáttal (R4 = propil-csoport) hajtjuk végre, a 19-(propilditio)-vegyületet kapjuk. A ditio-vegyületek előállítására úgy is eljárhatunk, a ba) eljárás szerint, hogy a 19-merkaptoszteroidot bázikus közegben egy reaktív alkilezett diszulfiddal, például (alkil-tio)-dialkil-szulfóniumsóval (Helv. Chim. Acta 59, (1976), 1307-1311 o.) reagáltatjuk. Ezek a reaktív szulfónium-sók különösen a szulfónium-tetrafluoro-borátok, melyek egy szimmetrikus diszulfid és trialkil-oxóniumtetrafluoro-borát reakciójával állíthatók elő. A szulfónium-só formájában lévő reaktiv alkilezett diszulfidra példaként a (metil-tio)-dimetil-szulfónium-tetrafluor-borátot, (metil-tio)-metil-etilszulfónium-tetrafluorborátot, (propil-tio)-propiletil-szulfónium-tetrafluorborátot, (dodecil-tio)dodecil-etil-szulfónium-tetrafluorborátot, stb. említhetjük. Ezek felhasználásával a kapott sztereoidok egy 19-(metil-ditio)-csoportot, egy 19-(propilditio)-csoportot, egy 19-(dodecil-ditio)-csoportot stb. tartalmaznak. A reaktív szulfónium-só előállítására használt szimmetrikus diszulfidban lévő alkilcsoportok változtatásával különböző 19-ditioszteroidok állíthatók elő. Amikor először a 19-merkapto-szteroidot aktiváljuk, aktiváló ágensként például metoxi-karbonil-szulfenil-kloridot (CH3OC(0)—S—Cl) alkalmazhatunk (bb) eljárás). Az így kapott 19-ditioszteoridot, amely egy 19-helyzetű —S—S—C(O)—OCH3 csoportot tartalmaz, ezután az R4SH általános képletű merkaptovegyülettel reagáltatjuk. A SCM—Cl-t a R4SH vegyület aktiválására is használhatjuk, a be) eljárás szerint majd az így kapott aktivált R4S—SCM vegyületet a 19-merkapto-szteroiddal reagáltatjuk. A merkapto-aktiváló vegyületekre példaként a di-(terc-butil)-azo-dikarboxilátot (t.Bu—O—C(O)—N=N—C(O)O-t.Bu) is említhetjük. Az összes fentiekben említett reakció során a szteroid-vázon vagy a beviendő szubsztituensben jelenlévő hidroxil- vagy oxo-csoportokat időszakosan adott esetben védhetjük. Az oxo-csoportot acetáljának formájában, például etilén-dioxi-acetálja vagy neopentilén-dioxi-acetálja formájában védhetjük. Amennyiben szükséges, a hidroxil-csoportot egy észter, például acetát, vagy egy éter, például a tetrahidro-piranil-éter formájában védhetjük. A 3-helyzetben észter-csoportot tartalmazó termékeket úgy is előállíthatjuk, hogy amennyiben ez kívánatos, a fentiekben a 19-helyzetben lévő szubsztituens bevitelére leírt reakciók során olyan szteroid-vegyületből indulunk ki, amely a kívánt észter-csoportot a 3-helyzetben már tartalmazza. Miután már a 19-helyzetben lévő X csoportot bevittük, a szteroid-váz 3- és/vagy 17-helyzetében lévő szubsztituenseket is módosíthatjuk. Például a 3-hidroxil-csoportot oxo-csoporttá oxidálhatjuk az Oppenauer vagy a króm-trioxidos módszer segítségével. A 17-oxo-csoportot kívánt esetben hidroxilcsoporttá redukálhatjuk például egy komplex fémhidrid, például nátrium-bórhidrid segítségével. A 3-helyzetben jelenlévő hidroxil-csoportok kívánt esetben jól ismert módszerek segítségével észterezhetök. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal ismertetjük anélkül, hogy az eljárást a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 3 ß-hidroxi-19-(hidroxi-metil)-A5-androsztén-17- -on-17-etilén-acetál előállítása 6,9 ml tetrahidrofuránban 0,34 g 3ß-hidroxi-10- etenil-A5-ösztrén-17-on-17-etilén-acetált oldottunk, majd ehhez 4,5 ml 0,5 mólos 9-bór-biciklo [3.3.1]nonán tetrafurános oldatot adtunk. A reakcióelegyet reflux-feltét alatt 4 órán keresztül forraltuk. Miután lehűlt, a reakcióelegyet jégfürdőre helyeztük, 0,6 ml etanolt, 0,2 ml 6 n nátrium-hidroxidoldatot és 0,4 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot adtunk hozzá, majd az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet vízbe öntöttük és metilénkloriddal extraháltuk. Az extraktumot bepároltuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítottuk. Kitermelés: 0,18 g 3ß-hidroxi-19-(hidroxi-metil)-A5- androsztén-17-on-17-etilén-acetál. b) 3ß-Hidroxi- l-9-(toziloxi-metil)-A5-androsztén-17-on-17-etilén-acetál előállítása 0,095 g tozil-kloridot adtunk 0,18 g 3ß-hidroxi- 19-(hidroxi-metil)-A5-androsztén-17-on-l 7-etilénacetál és 10 ml vízmentes piridin oldatához. A reakcióelegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük nitrogén-atmoszféra alatt. Ezután vízbe öntöttük, és metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot bepároltuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítottuk. Kitermelés: 0,11 g 3 ß-hidroxi-19-(toziloximetil)-A5-androsztén-17-on-17-etilén-acetál. c) 3ß-Hidroxi-19-[(metil-tio)-metil-A5-ösztrén-17- -on-17-etilén-acetál előállítása 0,05 g CH3SLi-t (dimetil-diszulfid és folyékony ammóniában oldott lítium reakciójával állítottuk elő) adtunk 0,11 g 3ß-hidroxi-19-(toziloxi-metil)A5-androsztén-l 7-on-17-etilén-acetál és 5 ml dimetil-formamid oldatához nitrogén-atmoszféra alatt. Az elegyet 20 percen keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertük, majd jeges vízbe öntöttük. Miután 1 órán keresztül kevertük, a csapadékot szűréssel különítettük el. Kitermelés: 0,07 g 3ß-hidroxi-19-(metiltio-metil)-A5-androsztén-17-on-17-etilén-acetál. 5 10 U. 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
