192286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új delte4 és delta5-androsztén-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 .192 286 2 d) 3ß-Hidroxi- 19-[(metil-tio)-metil]-A5-androsztén-17-on előállítása 5 ml acetonban 0,07 g 3ß-hidroxi-19-[metil-(tiometil)]-A5-androsztén-17-on-17-etilén-acetált oldottunk, majd ehhez 0,6 ml 2 n sósavat adtunk. Az oldatot 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, majd vízbe öntöttük, nátrium-hidrokarbonáttal semlegesítettük és metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot bepároltuk és a maradékot kristályosítással tisztítottuk. Kitermelés 0,05 g 3ßhidroxi-19-[(metil-tio)-metil]-A5-androsztén-17-on, op.: 100 °C, [a]ß = -36,6 (dioxánban). 2. példa a) 3ß-Hidroxi-10-etenil-As-ösztren-17-on-3-tetrahidropiranil-éter-17-etilén-acetál előállítása 51 ml dihidro-piránt és 340 mg p-toluol-szulfonsavat adtunk 17 g 3ß-hidroxi-10-etenil-A5-ösztren- 17-on-17-etilén-acetál és 225 ml vízmentes íetrahidrofurán oldatához keverés közben nitrogénatmoszféra alatt. A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, nitrogén-atmoszféra alatt, majd vízbe öntöttük. A vizes oldathoz nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk. Éterrel való extrakció után és az éteres extraktum bepárlása után 21 g 3ß-hidroxi-10-etenil-A5-ösztren-17-on-3- tetrahidropiranil-éter-17-etilén-acetált kaptunk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben. b) 3 ß-Hidroxi-19-(hidroxi-metil)-A5-androsztén-17-on-3-tetrahidropiranil-éter-17-etilén-acetál előállítása A 2a) példa szerint előállított 10-etenil-vegyület 21 g-ját az la) példában leírt módszerhez hasonlóan a cím szerinti vegyületté alakítottuk át. Kitermelés: 15,7 g, op.: 170-171 °C. c) 3 ß-Hidroxi-19-(toziloxi-metil)-A5-androsztén-17-on-3-tetrahidropiranil-éter-17-etilén-acetál előállítása A 2b) példa szerint kapott 19-(hidroxi-metil)vegyület 5,0 g-ját az lb) példában leírt módon 6,5 g cím szerinti vegyületté alakítottuk át. Op. : 138 °C. d) 3ß-Hidroxi-19-[(metil-tio)-metil]-A5-androsztén-17-on-3-tetrahidropiranil-éter-17-etilén-acetál előállítása A 2c) példa szerint előállított 19-(toziloxi-metil)vegyület 3,0 g-ját az le) példában leírt módon 2,2 g cím szerinti vegyületté alakítottuk. e) 3ß-Hidroxi-19-[(metil-tio)-metil]-A5-androsztén-17-on előállítása 2 g 3ß-hidroxi-19-(metil-tio)-metil]-A5-androsztén-17-on-3-tetrahidropiranil-éter-17-etilén-acetált oldottunk 30 ml acetonban, majd ehhez 0,3 ml koncentrált sósavat adtunk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül hagytuk szobahőmérsékleten állni. Ezután vízbe öntöttük, nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával semlegesítettük, és metilénkloriddal extraháltuk. Az extraktumot bepároltuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítottuk. Kitermelés: 1,2 g 3ß-hidroxi-19-[(metil-tio)-metil]-A5- androsztén-17-on, op.: 100 °C. [a]“ = - 36,6 (dioxánban). 3. példa 19 ■[ Metil-tio ) -metil]-A*-androsztén-3,17-dión előállítása 6 ml ciklohexanont és 1,2 g alumínium-izopropoxid és 4 ml vízmentes toluol oldatát 1 g 3ß-hidroxi- 10-[(metil-tio)-metil]-A5-androsztén-l-7-on és 40 ml vízmentes toluol oldatába öntöttük. Az elegyet egy órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk nitrogén-atmoszféra alatt. Miután 6,4 g nátrium-kálium-tartarátot adtunk hozzá, a reakcióelegyet vizbe öntöttük és metilén-kloriddal extraháltuk. Miután az extraktumot bepároltuk, a kapott maradékot szilikagélen kromatografáltuk és átkristályosítottuk. Kitermelés: 0,8 g 19-[(metil-tio)-metil]A4-androsztén-3,17-dion, op. : 92 °C, [a]“ = + 163,2 (dioxánban). 4. példa a) 3 ß-Hidroxi-19-(toziloxi-metil)-A5-androsztén-17-on-előállítása 1 g 3P-hidroxi-19-(toziloxi-metil)-A5-androsztén- 17-on-17-etilén-acetált az ld) példában leírt módon 0,8 g cím szerinti vegyületté alakítottunk át. b) 3 ß-Hidroxi-19-(merkapto-metil)-A5-androsztén-17-on előállítása 0,8 g 3ß-hidroxi-19-(toziloxi-metil)-A5-androsztén-17-on és 0,4 g NaSH- H20 16 ml dimetil-formamidos oldatát 80 °C-on tartottuk 75 percen keresztül keverés közben. Miután a reakcióelegy lehűlt, jeges vízbe öntöttük és éter és tetrahidrofurán elegyével extraháltuk. Az extraktumot bepároltuk és a maradékot szilikagélen való kromatografálással és metilén-klorid/acetonból való átkristályosítással tisztítottuk. Kitermelés: 0,2 g 3ß-hidroxi-19- (merkapto-metil)-As-androsztén-17-on. 5. példa j 9-(Merkapto-metil)-A*-androsztén-3,17-dión előállítása A 3. példában leírt módon eljárva 0,2 g 3ß-hidroxi-19-(merkapto-metil)-A5-androsztén-17-ont 0,15 g cím szerinti vegyületté oxidáltunk. 6. példa 3^-Hidroxi-19-[metil- ( tio-metil) }-As-androsztén-l7-on-3-undekanoát és -3-heptanoát előállítása 3,8 ml undekanoil-kloridot adtunk 1 g 3ß-hidroxi-19-[metil-(tio-metil)]-A5-androsztén-17-on és 10 ml vízmentes piridin oldatához. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérséklelten kevertük. A reakcióelegy szokványos módon való feldolgozá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
