192267. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-fenil-hexahidro-1,2,4-triazin-3,5-dionok és e vegyületeket tartalmazó állatgyógyászati készítmények előállítására
1 192 267 2 A találmány tárgya eljárás új szubsztituált 2-fenil-hexahidro-l,2,4-triazin-3,5-dionok, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, protozoa-ellenes állatgyógyászati készítmények előállítására. Kokcidiosztatikus hatású l,2,4-triazin-3,5-(2H, 4H)-dionok és az előállításukra szolgáló eljárások már ismeretesek többek között a 740 403 sz. belga szabadalmi leírásból, a 21 49 645, 24 23 972 és 27 22 537 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokból, valamint a 4 198 407 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. Az 58 534 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés a 2-helyzetben benzil- vagy tienil-metilszubsztituenst tartalmazó hexahidro-l,2,4-triazin-3.5- dionokat ismertet. A jelen találmány tárgyát új (I) általános képletű szubsztituált 2-fenil-hexahidro-l,2,4-triazin-3,5- dionok előállítására szolgáló eljárás képezi ; ebben a képletben n = 1, 2 vagy 3, az R szubsztituensek közül egynek, vagy egymástól függetlenül kettőnek a jelentése klór-, bróm-, jódvagy fluoratom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, és/vagy adott esetben egy R szubsztituens jelentése fenoxi- vagy fenil-tio-csoport, amely halogénatommal mono-, vagy egy 1-4 szénatomos alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoporttal és adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet, vagy az R szubsztituensek közül kettőnek halogénatom és egynek 1-4 szénatomos alkiltiocsoport a jelentése. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek sorában előnyösek azok, amelyek képletében n = 2 vagy 3, az R szubsztituensek közül pedig egynek vagy kettőnek a jelentése fluor-, bróm- vagy különösen klórtartalom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkil-tio-csoport, vagy pedig trifluor-metil-csoport, és/vagy adott esetben egy R szubsztituens jelentése fenoxi- vagy fenil-tiocsoport, amely halogénatommal, különösen klóratommal mono-, vagy egy 1-4 szénatomos alkiltio-csoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a képletben szereplő fenilcsoport a 3,5-helyzetben van kétszeresen, vagy a 3.4.5- helyzetben van háromszorosan szubsztituálva. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű szubsztituált 2-fenil-hexahidro-l,2,4-triazin-3,5-dionok a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű szubsztituált l,2,4-triazin-3,5-(2H, 4H)-diont - ebben a képletben n és R jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - szelektíven a ^C=N — kettőskötésen hidrogénezünk. Ez a redukciós eljárás a szerves kémiában szokásos eljárásokkal, például a Houben-Weyl (Methoden der Organischen Chemie, 4/le. kötet, 307. és köv. old., továbbá 4/ld. kötet, 365. és köv. old.) által ismertetett módszerekkel vitelezhető ki. így az adott körülményektől függően a (II) általános képletű vegyületet például katalitikusán gerjesztett hidrogénnel, Raney-nikkel, platina, palládium vagy platina(IV)-oxid katalizátor jelenlétében hidrogénezhetjük, vagy pedig kémiai redukálószerekkel, mint fémekkel, fémsókkal, fém-karbonilokkal vagy komplex hidridekkel redukálhatjuk. Történhet például a redukció nátriumamalgámmal etanolban, lítiummal amóniával, ón(II)-kloriddal sósavban, vassal jégecetben, litium-aluminium-hidriddel, nátrium-bór-hidríddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel. Előnyösen cinkkel jégecetben vagy ón(II)kloriddal sósavban végezzük ezt a redukciót, adott esetben valamely a reakció szempontjából közömbös oldó vagy hígítószerben, mint metanolban, etanolban, toluolban, acetonban, butanonban, dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban, dioxánban, etilacetátban, piridinben vagy jégecetben. A reakciót általában körülbelül 50 °C és 150 °C közötti, előnyösen 80-120 °C hőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy forrási hőmérsékletén folytatjuk le. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítási módja az irodalomból ismeretes, például a 27 22 537 sz. német szövetségi köztársasági közrebocsátási irat vagy az ennek megfelelő 4 198 407 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet ilyen eljárást. A (II) általános képletű vegyületek előállítása például egy megfelelően helyettesített anilinszármazék diazotálása, a kapott diazóniumsó N,N'-bisz(etoxi-karbonil)-malonsavdiamiddal való kapcsolása és ezt követő ciklizálás, elszappanosítás és dekarboxilezés útján történhet. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek új kemoterapeutikumok, amelyek protozoás megbetegedések gyógykezelésére, különösen kokcidiosztatikus szerként alkalmazhatók. Felhasználhatók továbbá ezek a vegyületek kiindulási anyagként további gyógyszerek szintézisére is. A kokcidiózis a szárnyas állatok tenyésztése során számottevő mortalitást okozó megbetegedés, amely nagy gazdasági veszteségeket okozhat. Ezért szükség van hatásos megelőző és terápiás intézkedésekre. Különösen a megelőzésnek van nagy gyakorlati jelentősége, amely elsősorban úgy történhet, hogy az állatok táplálékához kokcidiosztatikus szereket adnak, amelyek gátolják a betegség kitörését. Emellett az ilyen gyógyszerek terápiásán is alkalmazhatók a már fellépett megbetegedések gyógykezelésére. — > A kokcidiosztatikus szerekkel szemben elsősorban az az igény áll fenn, hogy már kis koncentrációkban jó hatású legyen a különféle Coccidiumfajok ellen, jól elviselhető legyen az állati szervezet által és így nagy terápiás szélességet mutasson: Emellett kívánatos, hogy az új kokcidiosztatikus szerek hatásosak legyenek az eddigi gyógyszerekkel szemben már rezísztens Coccidium-törzsekkel szemben is. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek már igen kis mennyiségekben jó hatásúak a szárnyas állatok és egyéb állatfajok kokcidiózis-megbetegedésének különféle kórokozói ellen és ugyanakkor igen jól elviselhetők az állatok által. Emellett hatásosak a gyógyszerek-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
