192246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kalcitonint tartalmazó galenikus készítmények előállítására
1 192 246 2 Egy-egy nazális adagolás során az adagolt készítmény teljes mennyisége célszerűen körülbelül 0,05-0,15 ml, általában körülbelül 0,1 ml, például 0,09 ml. Ennek megfelelően a találmány szerinti készítmények milliliterenként körülbelül 150-8000, előnyösen körülbelül 500-4000, még előnyösebben körülbelül 500-2500, legelőnyösebben körülbelül 1000-2000 MRC egység kalcitonint, például lazackalcitonint tartalmaznak. A nazális adagolás céljára a találmány szerinti készítményeket előnyösen olyan - például nazális adagolásra alkalmas - tartóedénybe helyezzük, amely a készítménynek az orrnyálkahártyára való juttatására alkalmas eszközzel van ellátva. Az e célra alkalmas adagolóberendezések ismertek : ezek például alkalmasak cseppfolyós készítményeknek cseppek vagy permet alakjában az orrnyálkahártyára való adagolására. Mivel a kalcitoninok adagolását a lehető legpontosabban kell elvégezni, általában előnyös az olyan adagolóberendezések használata, amelyekkel érzékeny és pontos szabályozást érhetünk el. E célra alkalmas adagolók például az atomizálóeszközök, amilyenek a szivattyús atomizáló és aeroszól-adagolóeszközök. Az utóbbi esetben az adagoló eszköz a találmány szerinti készítményt valamilyen nazális adagolóberendezésben való alkalmazás céljára megfelelő hajtóanyaggal együttesen tartalmazza. Az ilyen eszközök ismertek. A készítményt tartalmazó edény, például a nazális adagolás céljára alkalmas adagolóeszköz egy vagy több dózisnak megfelelő készítményt, például több napra vagy több hétre elegendő mennyiséget tartalmazhat. Az egyszeri dózisnak megfelelő mennyiségek célszerűen a fentiekben meghatározottak. A tartóedények, illetve adagolóeszközök célszerűen nazális aeroszol-adagoló eszközök. Ezek előnyösen lehetővé teszik a bennük lévő készítmény meghatározott mennyiségekben, körülbelül 0,05-0,15 ml, például körülbelül 0,1 ml térfogatban való adagolását. A találmány szerinti eljárással I) valamilyen kalcitonint és II) benzalkónium-kloridot és/vagy IV) orrnyálkahártyán való alkalmazásra megfelelő valamilyen felületaktív szert III) valamilyen, az ormyálkahártyán való alkalmazásra megfelelő, cseppfolyós hígító- vagy vivőanyagban tartalmazó készítményt úgy állítunk elő, hogy az (I) komponenst az (II) komponenssel és/vagy a (IV) komponenssel benső keverékké alakítjuk például úgy, hogy a (III) komponensben oldjuk, majd az így kapott készítményt egy olyan tartóedénybe helyezzük, amely a kapott készítménynek az orrnyálkahártyára való juttatására alkalmas, célszerűen a kapott készítménynek az orrnyálkahártyára permet alakjában való juttatására alkalmas eszközzel van ellátva. A találmány szerinti készítmény stabilitása a szokásos módon határozható meg. A találmány szerinti, kalcitonint tartalmazó készítmények közömbös nitrogénatmoszféra alatt tartva 20 °C hőmérsékleten két év alatt 10%-nál kisebb mértékben bomlanak, amint ez standard elemzési vizsgálatokkal igazolható. így például, ha az alábbi 1. példában leírt nazális permetkészítményt üvegedényben, nitrogéngáz alatt 2 hónapon át 5 °C, illetve 20 °C, illetve 30 °C hőmérsékleten tartottuk, akkor nem figyeltünk meg bomlást (azaz a bomlás mértéke 1 %-nál kevesebb volt) 5 °C és 20 °C hőmérsékleten. 30 °C hőmérsékleten 4%-os bomlást figyeltünk meg, ami nem volt több, mint amennyi egy tiszta, vizes oldat esetében várható. Ezek az eredmények igazolják, hogy a készítmény stabilitása megfelelő, tehát 2 éven át nitrogéngáz alatt, zárt edényben tartva a bomlás mértéke 10%-nál kisebb. Azok a találmány szerinti készítmények, amelyek benzalkónium-kloridot tartalmaznak, csírafertőzéssel szemben is stabilisak. Ez standard vizsgálati eljárásokkal, például S. Urban és munkatársai [Zbl. Bakt. Hyg. 1. Abt. Orig. B. 1972, 478 (1981); Acta Pharm. Technoi. 22, 247 (1976)] által leírt módszerekkel igazolható. így például a standard vizsgálati módszerekkel bizonyítható, hogy ha a benzalkónium-kloridot tartalmazó, találmány szerinti készítményeket standard baktériumokkal - amilyenek az E. coli ATCC 8739, Pseud, aeruginosa ATCC 9027, Staph, aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 - és standard gombákkal - amilyenek a Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisiae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 és Pen. steckii ATCC 10499 - oltunk, akkor ezek sejtszáma 24 óránál kevesebb idő alatt az eredeti sejtszám 0,1 százalékára vagy ennél is kevesebbre csökken. Egy stabilitási vizsgálat során az alábbi 1. példában leírt, nazális permetkészítményt üvegedényben, nitrogéngáz alatt 30 °C hőmérsékleten 3 hónapig tároltuk. A készítményhez Pseud aeruginosa ATCC 9027, Staph, aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 baktériumokat és Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisiae ATCC 9763, Aspergillues niger.ATCC 16404 és Pen. steckii ATCC 10499 gombákat adtunk olyan mennyiségben , hogy a mikroorganizmusok összes mennyisége az oltott folyadékban 2 x 105 volt. E sejtszám 2 órán belül 0,1 %-ánál kisebb mennyiségre csökkent. Négy hét elmúltával mikroorganizmusok már nem voltak megfigyelhetők. Standard vizsgálatokkal igazoltuk, hogy a találmány szerinti készítmények jól tolerálhatok. így például - L. Chevance és munkatársai [Acta Otolaryng. 70, 26 (1970)] mikrofoto-oszcillográfiás módszerével kimutatható, hogy adagolás után 20 perccel az orrnyálkahártya csillószőreinek mozgási frekvenciája 50%-nál kisebb mértékben gátolt. A standard klinikai vizsgálat során kimutatható volt, hogy a találmány szerinti készítmény alkalmazása az orrnyálkahártyán szúró érzést csak jelentéktelen mértékben vagy egyáltalán nem okoz, és stabilitása szennyeződéssel szemben kedvező. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
