192242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidroxi-2(1H)- kinazolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 192242 12 0,1 g, 5X-os palládiumot tartalmazó aktívszénnel kezeljük, majd a reakcióelegyet 3.105 Pa nyomáson 12 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, az anyalúgot 100 ml vízhez öntjük. A kicsapódó vegyületet leszűrjük, vízzel mosBuk, majd vákuumban szárítjuk. 8. példa 6.7- dihidvoxi-3,4-dihidro-4-metil~2(lH)-kinazolinon-l-propionsav-monohidràt 5,0 g (17,7 mmól) 6,7-dihidroxi-4-metil‘2(lH)-kinazolinon-l-propionsáv-monohidrátot 270 ml metanolban szuszpendálunk. A szuszpenziót 2,5 g, lOX-os palládiumot tartalmazó aktív szénnel kezeljük és 16 óra hosszat 3 ntm nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk; a maradékot acetonnal felvesszük; 4,3 g (91,4X-os hozam) barnás színű terméket kapunk. Op.: 202-204 °C. Spektrumadatok: TFA Ä 6,86 (s, 1H, 5-H), 6,83 (s, 1H, 8-H), TMS 4,78 (d, III, J = 7,0 Hz, 4-H), 4,36 (t, 2H, J = 10 Hz, 2’-H), 3,03 (t, 2H, J = 10 Hz, l’-ll), 1,55 (d, 311, J = 7 Hz, 4-CHj); M‘ 266. 9. példa 6.7- dihidroxi-4-metil-2( lH)-kinazolinon-1-propionsav-monokálium-só 9,97 g (37,10 mmól) 6,7-dihidroxi-4-metil-2(lH)-kinazolinon-l-propionsavnak 30 ml metanollal készült szuszpenzióját nitrogénáramban 37,10 ml (37,10 mmól) In kálium-hidroxid-oldattal kezeljük. A kapott sárga színű szuszpenziót szobahőmérsékleten nitrogénáramban keóertetjük 22 óra hosszat. A reakcióelegyet jeges vízfürdővel lehűtjük, majd szűrjük. A keletkező sárga szinú anyagot 17-17 ml hideg metanollal háromszor mossuk, vákuumban 120 °C hőmérsékleten 336 óra hosszat (14 nap) szárítjuk; 10,41 g sárga színű terméket kapunk; op.: 303-305 °C. 10. példa 6,7-dihidroxi-4-metil-2( lH)-kinazolinon-1-propionsav-dikáliumsó 45,0 g (167,47 mmól) 6,7-dihidroxi-4-metil-2(lll)-kinazolinon-l-propion8avnak (600 ml metanollal készült szuszpenzióját 334,94 ml (334,94 mmól) metanolos IN kálium-hidroxid-oldattal kezelünk szobahőmérsékleten nitrogénáramban. A kálium-hidroxid-oldat hozzáadása után nagymennyiségű sárga, szilárd termék képződik. További 200 ml metanolt adunk az elegyhez. Ezután annyi vizet adunk az elegyhez, amíg a szilárd anyag fel nem oldódik, összesen 300 ml vizet adagolunk az elegyhez. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten nitrogénáramban 30 percig kevertetjük. Az enyhén opálos oldatot ezután szűrjük, majd vákuumban betöményltjük; ily módon sárgásbarna szinű félszilárd anyagot kapunk. A kapott anyagot 300 ml acetonnal eldörzsöljük, majd a keletkező sárga szinű terméket leszűrjük, szárítjuk, ily módon di-kálium-sót kapunk. 54,26 g hozam, op.: > 325 °C. 11. példa 6,7-dihidroxi-4-nietil-2(lH)-kinazolinon-1-propionsav-nionoargininsó-nionoliidrát 4,0 g (14,6 mmól) 6,7-dihidroxi-4-metiI-2(lH)-kinazolinon-l-propionsav és 2,34 g (14,6 mmól) L-arginin elegyét 150 ml vizzel hozzunk össze, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat állni hagyjuk. 15 perc eltelte után a kiindulási oldat feltisztul, majd lassan sárga szinű csapadék képződik. 3 óra eltelte után a csapadékot elkülönítjük, 15 ml vízzel, majd 20 ml acetonnal, végül 2 x 20 ml éterrel mossuk. A csapadékot 60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk 3 óra hosszat. 5,81 g (93,8X-os hozam) cím szerinti terméket kapunk. 12. példa 6,7-dihidroxi-4-metil-2( lH)-kinazolinon-l-pvopionsav-N-metilglükaminsó 0,79 g (3 mmól) 6,7-dihidroxi-4-metil-2(lH)-kinazolinon-l-propionsavat, 0,59 (3 mmól) meglumint, 40 ml metanolt és 4 ml vizet elegyítünk, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A képződő szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot 2 x x 20 ml éterrel mossuk. A kapott anyagot levegőn 3 óra hosszal szárítjuk, az aminosól sárga szinű termék formájában kapjuk. 0,88 g (62,51X-os hozam) Op.: 197-198 °C (bomláá) Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a monoetanol-amin-, piperazin-, N-metil-piperazin és morfolin-sókat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 I
