192242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidroxi-2(1H)- kinazolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 192242 14 G, 7-dihidroxi-4-metil-2(111)-kinazolinon-1 -p ropionsav-monof2-metil-2-amino-1,3- -propándiol-só monohidrát 1,0 g (3,6 mmól) 6,7-dihidroxi-4-metil-2( 1 II)-kinazolinon-l-propionsavat 40 ml metanol és 10 ml víz elegyében szuszpendálunk, majd 0,38 g (3,6 inmól) 2-metil-2-amino-l,3- -propándiol-lal kezeljük. Az elegyek szobahőmérsékleten 16 óra hosszal állni hagyjuk. A keletkező halványsárga színű csapadékot elkülönítjük, 10 ml metanollal majd 2 x 10 ml éterrel mossuk. Az elegyet vákuumban 6 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten szárítjuk; 1,18 g (85,5%) am in sót kapunk; op.: 212- 213 °C. 13. példa 14. példa (i, 7-diliidroxi-4-metil-2( lll)-kinazolinon-1 -propionsHv-monof l-amino-2,3-propán-diol) sú hemihidrát 0,84 g (3,0 mmól) 6,7-dihidroxi-4-metil-2( lll)-kinazolinon-l-propionsavat, 0,27 g (3 mmól) l-amirio-2,3-propándiolt, 40 ml metanolt és 10 ml vizet elegyítünk, majd az elegyet egy éjszakán ét szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keletkező csapadékot elkülönítjük, 10 ml metanollal, majd 20 ml éterrel mossuk. A kapott anyagot 3 óra hosszat nitrogénárammal szárítjuk, amikoris 0,94 g (84,7%) aminsót kapunk. 15. példa 5,6-dihidroxi-4-metil-2(lH)-l<inazolinon--l-propionsay-monohidrojodid 1,173 g 5,6-dimetoxi-4-metil-2(lH)-kinazolinon-l-propionsav-metil-észtert, (3,83 mmól) 50%-os vizes hidrogén-jodid-oldattal kezelünk szobahőmérsékleten, ily módon világos, narancsszínű oldatot kapunk, amit nitrogénáramban 11 óra hosszat visszaColyató hűtő alkalmazásával forralunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverletjük. A narancsszinű, kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk, majd szárítjuk. 0,972 g (65%-os hozam). Op.: 240-241 °C. Infravörös spektrum: (KBr) p, 3,23 (széles, OH), 5,78 (C=0). Ha a fenti eljárásnál 5,6-dimetoxi-4-lrifluoi—metil-2(lll)-kinazolinon-l-propionsav-inetil-észtcrt, 5,6-dimetoxi-4-izopropil-2( 111 )-kinazolinon-l-propionsav-metil-észlert, 4- -ciklopontil-5,6-dimctoxi-2( 111 )-kinazolinon-l-propionsav—inetil-észtert ill. 4-ciklohexil-me-til-5,6-dimetoxi-2(lll)-kinazolinon-l-propionsav-metíl-észtert alkalmazunk 5,6-dimetoxi-4- -metil-2(lH)-kinazolinon-l-propionsav-metil-észter helyett, 5,6-dihidroxi-4-trifluormetil-2( li()-kinazolinon-l-propionsav-monohidrojodidot, 5,6-dihidroxi-4-izopropil-2(lH)-kinazolínon-l-propionsav-monohidrojodidot, 4-ciklopentil-5,6-dihidroxi-2(lll)-kinazolinon-l-propionsav-monohidrojodidot ill. 4-ciklohexil-metil-5,6-dihidroxi-2(lH)-kinazolinon-l-propionsav-monohidro jód időt kapunk. A kiindulási anyagként alkalmazott észter vegyületek eiőálljlását a G példa ismerteti. 16. példa fí, 7-dihidroxi-4-metil-2( lli)-kinazolinon- 1-pi'opionsa v-monohidrá t. 1,53 g (5 mmól) 6,7-dimetoxi-4-metil-2( 1H )-kinazolinon-l-propionsav-metil-éBzterl, 20 ml eeet8avat és 15 ml, 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot 120 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt nilrogénáramban forralunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, ily módon 1,5 g (88,2%) zöldes színű hidrogén-bromid-sót kapunk. Op.: 292-295 °C. A kapott sóból 5 ml metanollal oldatot készítünk, ehhez az oldathoz telített vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldatot adunk, amig a pH semleges nem lesz. A lecsapódott szabad bázist szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk, 1,0 g (hozam: 76,9%) cim szerinti vegyületet kapunk halvány zöld színű termék formájában. Op.: 308-310 °C. Spektrumadatok: TFA 6 7,80 (s, 111, 5-li), 7,46 (s, 1H, 8-11), TMS 4,66-5,08 (m, 211, 2’-H), 3,13 (m, 511, f-H, 4-CH3) M* 264. További dihidroxi-2(lll )-kinazolinon- származékot állíthatunk elő a fentiekben leírtak szerint a megfelelően helyettesített kiindulási anyagok alkalmazásával. A találmány szerinti új kinazolinon származékok biológiai hatását Goldberg szerint vizsgálhatjuk (Goldberg, !.. 1., Sonneville, P. F. and McNay, J. L. /1968/). A dopamin-szerű vese-ér-tágltó hatás vizsgálatát fenetil-aminnal és apomorfinnal összehasonlítva végezzük (J. Pharmacol. Exp. Ther. 163). Felnőtt kutyákat érzéstelenítünk és a vese-artéria véráraménak elektromágneses mérésére készítjük elő az állatokat. A karotid-artériába kanült vezetünk, ennek segítségével mérjük a kutyák vérnyomását. A vizsgálati anyagot intravénásán adjuk be. A szívműködést kardio-tachométerrel mérjük. A renalis vascularis ellenállást a közepes artériás vérnyomásának és a vese artériás véráramlásának hányadosaként adjuk meg. Intravénásán három pg/kg/perc dózisú dopamint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
