192236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-furo- vagy 1H-pirrolo/2,3c/-piridin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 236 2 dékot átszűrjük 10,25 g terméket kapunk. Ezt követően 1 % tömény sósavoldatot tartalmazó etanolból átkristályosítjuk, 0,12 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 214-21S 'C. 12. példa 2-(4-Metil-fenil) -4,5,6,7-tetrahidrofuro{ 2,3- -cjpiridin és hidrokloridja A 8. példa szerint előállított vegyület 8,5 g-ját (25 millimól) 100 ml ecetsavban és 100 ml vízben oldjuk, hozzáadunk 250 mg 5% Pd/C katalizátort és a keveréket körülbelül 0,35 MPa nyomáson 50 °C- on 7 órán át hidrogénezzük. A katalizátort elválasztjuk, a szűrletet bepároljuk, a maradékból a bázist etil-acetátban In ammóniaoldattal felszabadítjuk, a szerves fázist dekantáljuk és bepároljuk, a bázist szilikagélen tisztítjuk kloroform/metanol eleggyel, feloldjuk 40 ml etanollal és hozzáadunk 1 % tömény sósavoldatot tartalmazó 40 ml etanolt. A csapadékot átkristályosítjuk és megszárítjuk, 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 250-252 °C. 13. példa 2-(4-Amino-fenil)-4,5,6,7~tetrahidrofuro[ 2,3- -cJpiridin és hidrokloridja a) Etil-3-oxo-1 -fenilmetil-4-piperidjnkarboxilátaniont állítunk elő a fenti la) példa szerint, 700 ml toluolban oldott etil-4-[N-(2-etoxi-2-oxo-etil)-N- fenilmetil-aminoj-butanoátból (30,7 g; 0,1 mól) és 50% nátrium-hidridből (5 g ; 0,1 mól) kiindulva. b) A kapott oldatot lehűtjük és hozzáadunk 24,4 g (0,1 mól) l-bróm-4'-nitro-acetofenont, és a keveréket környezeti hőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután 200 ml vízzel mossuk, a könnyű csapadékot leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. Olaj marad vissza. c) Az olajhoz 40 ml etanolt és 500 ml tömény sósavoldatot adunk, a keveréket 1,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és a csapadék első frakcióját izoláljuk. Az anyalúgot visszafolyatás közben ismét 1 óráig forraljuk és a csapadék második frakcióját izoláljuk, majd harmadik melegítés után egy harmadik frakciót gyűjtünk öszsze. A három sarzsot egyesítjük, acetonnal, majd éterrel mossuk és megszárítjuk, 5,7 g szilárd terméket kapunk. Olvadáspont: 254 °C. d) A fenti vegyület 5,6 g-ját 55 ml ecetsav és 55 ml víz elegyében oldjuk, hozzáadunk 560 mg 5% Pd/C katalizátort és 0,35 MPa nyomáson, környezeti hőmérsékleten 15 percig, majd 50 °C-on 1 óráig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 100 ml éterben oldjuk. A bázis felszabadítása céljából ammóniát adunk hozzá, a szerves fázist összegyűjtjük, szárítjuk, bepároljuk és a kapott 5,0 g maradék-olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, diklór-metán/ metanol eleggyel eluálva. A kapott 1,3 g tisztított bázis 160 'C-on olvad meg. 30 ml etanol és 20 ml éter keverékében újra feloldjuk, a kissé zavaros oldatot leszűrjük, hozzáadunk 0,5 ml tömény sósavoldatot és 15 percig keverjük. A képződött 1,7 g csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és 40 ml etanol és 15 ml víz elegyéből (amely 1 % tömény sósavoldatot tartalmaz) átkristályositjuk. A képződött kristályokat összegyűjtjük és szárítjuk, 0,65 g cím szerinti kristályos terméket kapunk. Olvadáspont: 258-260 °C. 14. példa 2-(4-Klór-fenil) -4,5,6,7-teírahidrofuro[ 2,3-c Jpiridin hidrokloridja a) 85,1 g (76 ml; 1 mól) 2-pirrolidont 700 ml toluolban oldunk és jeges fürdőn, 10 g-os részletekben hozzáadunk 50 g (1 mól) nátrium-hidridet ásványolajjal készült 50% szuszpenzió formájában. Környezeti hőmérsékleten 1 óráig továbbkeverjük, majd jeges fürdőn lassan, 30 perc alatt hozzáadunk 200 ml toluolban oldott 106 ml (1 mól) etil-klóracetátot. 1 óráig keverjük, majd 300 ml vizet adunk hozzá. Keverés után a szerves fázist elválasztjuk, 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 110 g olaj marad vissza. b) A fenti olaj 110 g-ját 250 ml tömény sósavoldattal és 250 ml vízzel 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Éjszakán át állni hagyjuk, majd 8 órán át ismét visszafolyatás közben forraljuk, és a keveréket 2 napig állni hagyjuk. Az oldatot petroléterrel mossuk, bepároljuk és szárítjuk. A maradékot 400 ml etanolban oldjuk, hidrogén-kloridgázzal telítjük és visszafolyatás közben 5 óráig forraljuk. Éjszakai állás után az alkoholt lepároljuk. Szirupszerű olaj alakjában etil-N-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-amino-butanoát marad vissza. c) 200 ml vizben oldott 150 g kálium-karbonátot jeges fürdőn élénken keverünk, és lassan a fentebb kapott olajhoz öntjük. Ezután 100 ml vizet adunk hozzá és a felszabadult bázist kétszer 200 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, mossuk, szárítjuk és az étert lepároljuk. A maradékolajat 200 ml piridinben oldjuk és a hőmérsékletet 30 °C alatt tartva cseppenként 40 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. Utána a keveréket 80°C-on 1 óráig melegítjük, a keveréket bepároljuk és a maradékot felvesszük 200 ml In sósavoldatban és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázis mosása, szárítása és bepárlása után 101 g etil-4-[N-(2-etoxi-2- oxo-etil)-N-(fenil-karbonil)-amino]-butanoát marad vissza olajként. d) A fenti vegyület 16 g-ját 160 ml vízmentes toluolban oldjuk, hozzáadunk 2,5 g olajos 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót és visszafolyásig melegítjük. 10 perc múlva cseppenként hozzáadunk 10 ml vízmentes etanolt, az oldatot visszafolyatás közben 7 óráig forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük. Ekkor hozzáadunk 11,7 g l-bróm-4'-klór-acetofenont és éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A keveréket 30 ml vizzel mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, bepároljuk, a maradékot felvesszük 20 ml etanollal és 250 ml tömény sósavoldattal, és 2,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Utána jeges fürdőben lehűtjük és keverés közben gesztenyebama csapadék képződik. A csapadékot i 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
