192236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-furo- vagy 1H-pirrolo/2,3c/-piridin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 236 2 leszűrjük, felvesszük 50 ml acetonnal és jég között keverjük. A szilárd anyagot elválasztjuk, az acetont lepároljuk a szűrletből, a maradékot 50 ml etilacetáttal felvesszük, elválasztjuk és hozzáadjuk az összegyűjtött első szilárd frakcióhoz. Megszárítjuk 5 és a kapott 2,55 g terméket 1 % tömény sósavoldatot tartalmazó 98% etanolból átkristályositjuk és megszólítjuk, 1,75 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 267-269 °C. 15. példa 2- ( 4-Metil-fenil) ~6-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin és hidrokloridja 15 A 12. példa szerint előállított vegyület 4 g-ját etil-acetát és ammóniaoldat keverékéhez adjuk, és a bázis felszabadítása céljából az elegyet keverjük, a szerves fázist izoláljuk és az oldószert lepároljuk. 20 A maradék 1,75 g-ját 3 ml hangyasav és 3 ml 40% formaldehid elegyéhez adjuk, és olajfürdőn 100 °C- on 30 percig melegítjük. Lehűlni hagyjuk, a keveréket 100 ml jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Mosás, szárítás és az oldószer lepárlása után olaj 25 marad vissza, melyet szilikagéloszlopon tisztítunk acetonnal eluálva. A tiszta bázist 40 ml éterben oldjuk, a könnyű csapadékot szűréssel elválasztjuk és a szürlethez hidrogén-kloridgázzal telített etanolt adunk. 10 percig környezeti hőmérsékleten 30 keverjük, a csapadékot leszűrjük és 40 ml etanolból- melyhez teljes oldódásig cseppenként vizet adunk- átkristályosítjuk. Az átkristályosított terméket éterrel mossuk és megszárítjuk, 0,73 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 270-272 °C. 3t-16. példa 2-( 4-Bróm-fenil) -6-etil~4,5,6,7 -tetrahidrofurof 2,3- -cJ piridin és hidrokloridja All. példa szerint előállított vegyületekből felszabadítjuk a bázist, 2,2 g-ját hozzáadjuk a 25 ml esetsavanhidridhez és környezeti hőmérsékletével éjszakán át keverjük. A kapott szuszpenziót 150 ml jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist ammóniaoldattal, majd vizzel mossuk, bepároljuk és a maradékot toluollal azeotroposan ledesztilláljuk. 0,25, g alumínium-kloridot és 0,5 g lítium-alumínium-hidridet 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, jeges fürdőben lehűtjük és cseppenként a fentebb kapott száraz maradék 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készül oldatát adjuk hozzá. A hozzáadás után még 15 percig keverjük, majd lassan 5 ml vizet és 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. Ezután kis adagokban lítium-alumíniumhidroxid kiválásig vizet adunk hozzá, a szerves fázist szűréssel elválasztjuk és bepároljuk. Szilárd anyag képződik, melyet toluollal azeotroposan lepárolunk. A száraz anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk diklór-metán/metanol (8 :2) eleggyel eluálva. A tisztított bázist 50 ml éterben oldjuk és hozzáadunk hidrogén-klorídgázzal telített 3 ml etanolt. 10 percig keverjük, a csapadékot leszűrjük, abszolút etanolból átkristályosítjuk, éterrel mossuk és szárítjuk, 1,03 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 262-264 *C. Az alábbi táblázat különféle találmány szerinti vegyületek szerkezetét és fizikai tulajdonságait ismerteti. _ Táblázat (I) általános képlet Vegyület Példa X R. r3 Bázis Só op. CC) 1. 1. 1 —NH CeH5-—CH2-C6Hs HC1 236-238 2. 2. 1 • —NH 4—CH3O—C6H4— —ch2—cöh5 ■ HC1 237-238 3. 1 —NH 4 CH3 C6H4 —ch2—c6h5 HC1 246-248 4. 3. —NH 4—Br—CeH4— —ch2—c6h5 HC1 264-266 5. 1 —NH 3—CHjO—C6H4— —ch2—c6hs HC1 216-218 6. 1 —NH 4—Cl—C6H4— —CH2—CaH5 HC1 257-259 7. 4. 1 —NH 4—F—CÖH— —ch2—c6h5 HC1 246-248 8. 1 —NH naftil-2 —ch2—c6h, HC1 236-238 9. 5. 1 —NH 4—CH3O—C„H4 H HC1 235 10. 6. • 1 —NH c#Hs-H Bázis HC1 179-181 249-251 11. O c6h5-—ch2—c6hs HC1 244-245 12. 7. O 4—CHjO—C#H4— —ch2—c8h, HC1 252-253 13. 8. O 4—CH,—C6H4—-ch2-c8h5 HCI 251-253 14. O 3—CHsO—C6H4— —ch2—C6H5 HC1 219-221 6
