192236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-furo- vagy 1H-pirrolo/2,3c/-piridin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 236 2 6. példa 2-Fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo-[ 2,3-cjpiridin és hidrokloridja Az 1. példa szerint kapott 1 g (3 millimól) hidrokloridhoz 10 ml ecetsavat, 10 ml vizet és 100 mg 5% Pd/C katalizátort adunk és a keveréket 0,35 MPa nyomáson, 50°C-on 7 óráig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a szilárd maradékot 1 % tömény sósavoldatot tartalmazó 10 ml etanolban felvesszük, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk, a bázist etilacetátban ammónia segítségével felszabadítjuk és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk kloroform/ metanol (8 : 2) eluenst használva, 2,0 g terméket kapunk. A hidrokloridsót etanolban állítjuk elő. Olvadáspont: 249-251°C. 7. példa 2-(4-Metoxi-fenil)-6-fenilmetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-cJpiridin hidrokloridja a) Etíl-3-oxo-l-fenilmetil-4-piperidinkarboxilátaniont állítunk elő az la) példa szerint. b) Etil-4-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-oxo-1 - fenilmetil-4-piperidinkarboxilátot állítunk elő a 2b) példa szerint. c) A fenti olaj 18 g-ját (44 millimól) 18 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 270 ml tömény sósavoldatot, visszafolyatás közben 1,5 óráig forraljuk, majd a keveréket jégen lehűtjük. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel, éterrel és kloroformmal mossuk, etanol/víz (75 : 25) elegyből átkristályosítjuk és megszárítjuk, 5,6 g terméket kapunk. Olvadáspont: 252-253 °C. 8. példa 2. (4-Metil-fenil) -6-fenilmetil-4,5,6,7-letrahidrofuro[2,3-cjpiridin hidrokloridja a) Etil-3-oxo-1 -fenilmetil-4-piperidinkarboxilátaniont állítunk elő az la) példa szerint. b) A kapott oldatot lehűtjük, hozzáadunk 50 ml toluolban oldott 1,3 g (0,1 mól) l-bróm-4'-metilacetofenont és éjszakán át környezeti hőmérsékleten reagálni hagyjuk. Hozzáadunk 100 ml vizet, keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A képződött olajat a kapott formában használjuk. c) Az olajat 40 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 500 ml tömény sósavoldatot, visszafolyatás közben 1,5 óráig forraljuk és a keveréket jégen lehűtjük. A képződött csapadékot leszűrjük, kloroformmal, majd éterrel mossuk, megszárítjuk, 7,5 g terméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítunk és ekkor 6,23 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 251-253 °C. 9. példa 2-(4-Bróm-fenil)-6-fenilmetil-4,5,6,7-tetrahidrofurof 2,3-c jpiridin hidrokloridja a) Etil-3-oxo-1 -fenilmetil-4-piperidinkarboxilátanion-oldatot állítunk elő az la) példában leírt eljárás szerint. b) Etil-4-[2-(4-bróm-fenil)-2-oxo-etil]-3-oxo-lfenilmetil-4-piperidinkarboxilátot állítunk elő a 3b) példa eljárása szerint. c) A kapott olaj 45,8 g-ját (0,1 mól) 40 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 500 ml tömény sósavoldatot és visszafolyatás közben 2,5 óráig forraljuk. A keveréket lehűtjük, a gesztenyebama csapadékot leszűrjük, kloroformmal és éterrel mossuk, szárítjuk, 16,5 g terméket kapunk, ezt etanol/víz (1 : 1) elegyből átkristályosítjuk és megszárítjuk, ehhez 13,5 g cím szerinti fehér terméket kapunk. Olvadáspont: 263-265 ”C (bomlás). 10. példa 2- ( 4-Metoxi-fenil) -4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3- -c jpiridin és hidrokloridja 11 g (0,309 mól), 7. példa szerint előállított vegyületet 100 ml ecetsavban és 100 ml vízben oldunk, hozzáadunk 250 mg 5% Pd/C katalizátort és a keveréket körülbelül 0,35 MPa nyomáson 50 °C- on 7 óráig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a kristályos maradékot felvesszük 1 % tömény sósavoldatot tartalmazó 25 ml etanolban és a felszabadított bázist szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk kloroform/metanol (8 : 2) eluenst használva. A tiszta bázis olvadáspontja 112 °C. A hidrokloridsót 1 % tömény sósavoldatot tartalmazó 100 ml etanolban állítjuk elő, a só átkristályosítása céljából visszafolyásig forraljuk, szűrjük és megszárítjuk, 3,8 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 226-228 °C. 11. példa 2-( 4-Bróm-fenil) -4,5,6,7-tetrahidro/urof 2,3- -cjpiridin és hidrokloridja A 9. példa szerint előállított vegyület 5,8 g-ját (15,7 millimól) 120 ml toluolban oldjuk, hozzáadunk 6,35 ml (47,1 millimól) (2,2,2-triklór-etil)klór-formiátot és visszafolyatás közben 12 órán át forraljuk. Éjszakán át állni hagyjuk, ismét hozzáadunk 2,2,2-triklór-etiI-klór-formiátot (2 ml) és visszafolyatás közben 4 óráig forraljuk. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradt (2,2,2-triklóretil)-2-(4-bróm-fenil)-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin-6-karboxilátot felvesszük 75 ml ecetsavban, hozzáadunk 5 g cinkport, 7 óráig keverjük, majd állni hagyjuk. Leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 100 ml vízben oldjuk és ammóniaoldat hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat bepároljuk, szilikagélen tisztítjuk kloroform/metanol (8 : 2) eleggyel, a kapott 0,8 g tisztított bázist 5 ml etanolban oldjuk és hozzáadunk néhány csepp tömény sósavoldatot. A csapa5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
