192236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-furo- vagy 1H-pirrolo/2,3c/-piridin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 236 2 jük, majd a csapadékot leszűrjük, vízzel és etanollal mossuk, szárítjuk, 95% etanolból átkristályositjuk és megszárítjuk, 5,88 g szilárd terméket kapunk. Olvadáspont: 236-238 °C. 2. példa 2-( 4-Metoxi-fenil) -6~fenilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[2,3-cjpiridin hidrokloridja a) 0,1 mól etil-3-oxo-l-fenilmetil-4-piperidinkarboxilát-anionból 700 ml toluollal oldatot készítünk, a fenti la) példa szerint. b) Az előállított oldathoz 22,9 (0,1 mól) 1-bróm- 4'-metoxi-acetonfenont adunk és környezeti hőmérsékleten éjszakán át keverjük. Utána 100 ml vizet adunk hozzá, 15 percig keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A visszamaradt 3,88 g olajat a kapott formában használjuk a következő műveletben. c) A fenti olaj 26,6 g-jához (65 millimól) 120 ml ecetsavban oldott 15 g (0,195 mól) ammonium - acetátot adunk. A preparálást a fenti le) példa szerint fejezzük be és a képződött 8,4 g szilárd anyagot a kapott formában használjuk. d) A fenti szilárd anyag 8,4 g-ját (20,5 millimól) 170 ml víz, 170 ml etanol és 170 ml nátronlúgoldat elegyéhez adjuk és az elegyet környezeti hőmérsékleten 3,5 óráig keverjük. Jeges fürdőben lehűtjük és cseppenként 170 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá, majd környezeti hőmérsékleten éjszakán át reagálni hagyjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk, szárítjuk 5,58 g szilárd anyagot kapunk, amelyet etanol/víz elegyből átkristályosítunk. Szárítás után enyhén kékeszöld színű, 2,9 g kristályt kapunk. Olvadáspont: 237-238 °C. 3. példa 2-(4-Bróm-fenil)~6-fenilmetil~4,5,6,7-tetrahidro~ -lH-pirrolo[2,3-cjpiridin hidrokloridja a) 0,2 mól etil-3-oxo-l-fenilmetil-4-piredinikarboxilát-anionból oldatot készítünk a fenti la) példa szerint. b) A fenti oldathoz 55,6 g (0,2 mól) l,4'-dibrómacetofenont adunk és éjszakán át reagálni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 2Ö0 ml vizet, keverjük, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. 9,17 g olaj marad vissza. c) 45,8 g (0,1 mól) fenti olajat 23 g (0,3 mól) ammónium-acetát és 180 ml ecetsav oldatához adunk és környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük. Ezután hűtés közben a keveréket 600 ml víz és jég, 280 ml tömény ammóniaoldat és 50 ml etilacetát oldatára öntjük. Néhány percig keverjük, a csapadékot leszűrjük, petroléterrel mossuk, megszárítjuk és 18,9 g terméket kapunk. Olvadáspont: körülbelül 160 °C. d) A fenti anyag 18,7 g-ját (41 millimól) 180 ml etanol, 180 ml víz és 180 ml nátronlúgoldat elegyéhez adjuk, a keveréket 6 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, a kissé zavaros oldatot leszűrjük, a keveréket lehűtjük és cseppenként 180 ml tömény scsavoldatot adunk hozzá. 45 perc keverés után a csapadékot leszűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk, megszárítjuk, etanol/víz (50 : 50) elegyből átkristályosítjuk és megszáritjuk. Olvadáspont: 264-266 °C (bomlás). 4. példa 2- ( 4-Fluor-fenil ) -6-fenilmetil-4,5,6,7 -tetrahidro-1 H-pirrolof 2,3-c jpiridin hidrokloridja a) Etil-3-oxo-1 -fenilmetil-4-piperidin-karboxilátból oldatot készítünk 30,7 g (0,1 mól) etil-4-[N(2-etoxi-2-oxo-etil)-N-fenilmetil-amino]-butanoátbóí kiindulva, a fenti la) példában leírt módon. b) A fenti lehűtött oldathoz 21,7 g (0,1 mól) l-bróm-4'-fluor-acetofenont adunk és környezeti hőmérsékleten éjszakán át reagálni hagyjuk. Utána a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt 39,8 g olajat a kapott formában használjuk. c) A fenti olaj 19,9 g-ját (0,05 mól) 95 ml ecetsavban oldott 11,5 g ammónium-acetáthoz adjuk, és az elegyet 3,5 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük. Utána 300 ml jég, 140 ml tömény ammóniaoldat és 25 ml etil-acetát keverékére öntjük. Hűtés közben 15 percig keverjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk, megszárítjuk és 10,6 g szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 176 °C. d) A fenti szilárd anyag 10,5 g-ját (26,4 millimól) 100 ml etanol, 100 ml víz és 100 ml nátronlúg oldatához adjuk és környezeti hőmérsékleten éjszakán át reagálni hagyjuk. A kapott oldathoz cseppenként 100 ml tömény sósavoldatot adunk és még 2 óráig keverjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk, szárítjuk, 6,5 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 350 ml etanol/víz eleggyel (amely 2% tömény sósavolclatot tartalmaz) mosunk, megszárítjuk és 4,87 g dm szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 246-248 “C. 5. példa 2-(4-Metoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrolo[ 2,3-c jpiridin hidrokloridja A 2. példa szerint kapott vegyület 7,1 g-jából (0,02 mól), 70 ml ecetsavból, 70 ml vízből és 0,7 g 10% Pd/C katalizátorból keveréket készítünk és 50 °C-on 0,35 MPa nyomáson 7 óráig hidrogénezzük. Éjszakán át állni hagyjuk, majd a hidrogénezést azonos körülmények között 5 órán át folytatjuk. A katalizátort elválasztjuk, a szűrletet bepároljuk, a kristályos maradékot felvesszük 10% tömény sósavoldatot tartalmazó 10 ml etanolban, jeges fürdőn 15 percig keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk, 1 % tömény sósavoldatot tartalmazó 100 ml etanolból átkristályosítjuk, szárítjuk és 0,7 g terméket kapunk. Olvadáspont: 235 °C (bomlás). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
