192234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoxazolokinolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 234 2 16 óra hosszat keverjük. Csökkentett nyomáson történt bepárlás után a maradékot jeges vizzel felvesszük, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot mossuk, szárítjuk, betöményítjük, és szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva tisztítjuk. így 1,2 g terméket kapunk (3. eluálási frakció), op.: 163 *C, izopropanolból átkristályosítva. Elemanalizis a C16H10N2O2 képletre (262, 269) számított: C% 73,27 H% 3,84 N% 10,68 talált: C% 72,9 H% 3,8 N% 10,5 2. példa 8-Fluor-2-fenil-izoxazolo[ 4,5-cJkinolin-3( 2H)-on A lépés: N,4-Dihidroxi-6-fluor-N-fenil-3-kinolinkarboxamid 6,2 g 4-hidroxi-6-fluor-3-kinolin-karbonsav, 100 cm3 vízmentes benzol és 14,28 g tionil-klorid elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt forrak juk 16 óra hosszat, majd lehűtjük, a savkloridot elkülönítjük, mossuk benzollal, és csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten megszárítjuk. A kapott terméket keverés közben, kis részletekben hozzáadjuk 10 g N-fenil-hidroxilamin, 4,8 cm3 piridin és 50 cm3 diklór-metán 0 °C-os elegyéhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, a kivált csapadékot elkülönítjük, és vízzel mossuk, míg kloridionok már nem mutathatók ki a mosóvízben. A kapott nyersterméket dimetil-formamidból átkristályosítjuk, és így 6,68 g terméket kapunk, op. : 260 °C. B lépés: 8-Fluor-2-fenil-izoxazolo[4,5-c]kinolin- 3(2H)-on 8,81 g trifenil-foszfin és 50 cm3 dimetilformamid elegyéhez 10 és 15 °C közötti hőmérsékleten 5,58 g etil-azodikarboxilátot adagolunk, 15 percig keverjük, majd kis részletekben hozzáadunk 6,68 g fenil terméket. Az elegyet 0 °C-on 2 óra hosszat és szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A kristályos formában kapott terméket leszűrjük, és a szűrletet jeges vízre öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. így 0,92 g terméket kapunk, op.: 174°C. 3. példa 7-Metoxi-2-fenil-izoxazolo[ 4,5-c]kinolin-3( 2H)-on A lépés: N ,4-Dihidroxi-7-metoxi-N-fenil-3-kinolin-karboxamid 5,48 g 4-hidroxi-7-metoxi-3-kinolin-karbonsavból kiindulva, a 2. példa A lépése szerinti eljárással 4,05 g terméket kapunk, op. : 260 °C. B lépés: 7-Metoxi-2-fenil-izoxazolo[4,5-cJkinolin-3(2H)-on 3,86 g N,4-dihidroxi-7-metoxi-N-fenil-3-kinolinkarboxamidból kiindulva, a 2. példa B lépése szerinti eljárással dolgozunk. 18 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett reagáltatás után a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a kikristályosodó terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vizzel mossuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-klorid és etil-acetát 9 : 1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, és így 0,7 g terméket kapunk, op.: 170 °C. 4. példa 8-Metoxi-2-fenil-izoxazalo[ 4,5-c ]-kinolin-3 ( 2H ) -on A lépés: N,4-Dihidroxi-6-ntetoxi-N-fenil-3-kinolin karboxamid 5,48 g 4-hidroxi-6-metoxi-3-kinolin-karbonsavból kiindulva, a 2. példa A lépése szerinti eljárással 3,06 g terméket kapunk, ecetsavból átkristályosítva, op. : 226 °C. B lépés: 8-Metoxi-2-fenil-izoxazolol4,5-cjkinolin-3[2H]-on 2,92 g fenti termékből kiindulva, a 2. példa B lépése szerinti eljárással dolgozunk. 18 óra hosszat tartó keverés után az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet hideg vízbe öntjük, a képződő kristályokat metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljak. A maradékot szilikagélen metilén-klorid és etil-acetát 9 : 1 térfogátarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, és így 0,9 g terméket kapunk, op.. 140 “C. 5. példa 8-Trifluormetil-2-feni!-izoxazolo/4,5~clkinolin-3(2H)-on A lépés: N ,4-dihidroxi-N-fenil-6-trifluormetil-3- kinolin-karboxamid 9 g 4-hidroxi-6-trifluormetil-3-kinolin-karbonsavból kiindulva, a 2. példa A lépése szerinti eljárással 5,45 g terméket kapunk, op. : 260 °C (boml.). B lépés: 8-Trifluormetil-2-fenil-izoxazolo[4,5- c ]kinolin-3 ( 2H ) -on 5,43 g fenti termékből kiindulva, a 2. példa B lépése szerinti eljárásai 0,75 g terméket kapunk, op. : 175 °C. 6. példa 7-Kiór-2-fenil-izoxazolof 4,5-c]kinolin-3 ( 2H )-on A lépés: 7-Klór-N ,4-dihidroxi-N-fenil-3~kinolinkarboxamid 9,6 g 7-klór-4-hidroxi-3-kinolin-karbonsavból kiindulva, a 2. példa A lépése szerinti eljárással dolgozunk. A kapott szuszpenziót betöményítjük, a maradékot vizben felvesszük, a csapadékot elkülönítjük, vízzel kloridionmentesre mossuk, és így dimetil-formamidból történő átkristályosítás után 10,87 g terméket kapunk, o.p: 260 °C. B lépés: 7-Klór-2-fenil-izoxazolo[4,5-c]kinolm~ 3(2HJ-on 9,95 g fenti termékből kiindulva, a 2. példa A lépése szerinti eljárással dolgozunk. 18 óra hosszat végzett keverés után a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet szilikagélen metilén-klorid és etil-acetát 9 : 1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 2,65 g nyers terméket kapunk, melyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
