192232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epoxi-szteroidok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 232 2 diklorid - aceton (98 : 2) eleggyel kromatografáljuk. A kapott 15ß, 16p-metilén-20-spiroxa-4,9( 11)dién-3,21-diont metiléndiklorid - éter - petroléterelegyből egyszer átoldjuk, ami után a nevezett vegyület 172-174°-on olvad. [A továbbiakban a kiindulási vegyület előállítását kétféle úton lehet folytatni, ezeket A), illetve B) változatként ismertetjük] : A) változat An) 3,27 g 15ß,16ß-metiten-20-spiroxa-4,9(ll)dién-3,21-dion 16,35 ml dioxánnal készített oldatát és 6,54 ml ortohangyasav-trimetil-észtert összeele- 15 gyítünk 0,654 ml olyan oldattal, amelyet 900 mg p-toluolszulfonsavból készítettünk 10 ml dioxánnal és 2 ml etil-alkohollal. Ezt az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben 430 ml jéghideg 0,2 n nátrium-hidroxid-oldat- 20 ba öntjük és az egészet még 15 percig intenzíven keverjük. Ezután a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és magán a nuccsszűrőn szárítjuk. Az így kapott nyers 3-etoxi-15 ß, 16ß-metil6n-20-spi roxa- 3,5,9(ll)trién-21-ont 105 ml acetonban oldjuk, 25 majd az oldatot előbb 1,13 g nátrium-acetát-trihidrát 8,84 ml vízzel készült oldatával, majd - 5°-ra történő hűtés közben 1,55 g N-bróm-acetamiddal és 1,13 ml ecetsavval kezeljük. Ezután az elegyet 30 percig kb. - 3° belső hőmérsékleten és ezt követően 3° még 15 percen át hűtés nélkül keverjük, majd előbb 17.7 ml vízben oldott 0,88 g kálium-jodidot, utána 17.7 ml vízben oldott 5,58 g nátrium-tioszulfátot adunk hozzá és még 5 percig keverjük. Az elegyet ezután 88 ml vízzel hígítjuk, majd kloroformmal 35 extraháljuk és a szerves fázist jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, így egy amorf maradékot kapunk, amit 78 ml dimetil-formamidban oldunk. Ehhez 3,89 g lítium-karbonátot és 40 3,89 g lítium-bromidot adunk és az elegyet 3 óra hosszat 100° hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük és keverés közben 750 ml jeges vízre öntjük, a csapadékot leszívatással elkülönítjük és vízzel mossuk. A nuccstortát kloroformban 45 oldjuk, az oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és vizsugárszivattyúval létesített vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradék metilén-dikloridos oldatát neutrális alumínium-oxiddal (aktivitás: II.) töltött oszlopon keresztül szűrjük és az oszlopot az 50 említett oldószerrel eluáljuk. Az egyesített eluátumokat betöményítjük. Éter hozzáadására amorf anyag alakjában kiválik a kívánt 15ß,16ß-metil6n- 20-spiroxa-4,6,9(ll)-trién-3,21-dion. Ez a termék vékonyréteg-kromatográfiailag egységes és alkal- 55 mas a további feldolgozásra. Ao) 100 mg 15ß, 16ß-metil0n-spiroxa-4,6,9( 11)trién-3,21-dion 2 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 75 mg 90%-os m-klór-perbenzoesavat adunk, majd az elegyet 18 órán át kb. 4°-on és ezt go követően még 3 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet metilén-dikloriddal hígítjuk és sorrendben 10%-os kálium-jodidoldattal, 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal, jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és g5 vízzel mossuk, majd szárítjuk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az amorf nyers terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást hexán - etil-acetát (3 :2) eleggyel végezzük. Ilyen módon megkapjuk a kívánt kiindulási vegyületet, vagyis a 9a,lla-epoxi- 15ß, 16ß-metil6n-20-spiroxa-4,6-di6n-3,21 -diont, melynek olvadáspontja: 258° (zsugorodás) - 276° (bomlás). B) változat Bn) 8 ml metilén-dikloridban oldott 415 mg 15ß, 16ß-metiten-20-spiroxa-4,9( 11 )-dién-3,21 - dionhoz 400 mg m-klór-perbenzoesavat adunk és az elegyet 80 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet az Ao) változattal analóg módon feldolgozzuk és a nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Térfogat szerint 1 : 1 arányú hexán - etilacetát-eleggyel végzett eluálással kromatográfiailag egységes vegyületként 9a, 11 a-epoxi-15 ß, 16ß-metil6n-20-spirox-4-6n-3,21-diont kapunk, amely metiléndiklorid - diizopropiléter-elegyből történő kristályosítás után 264-266°-on olvad. Bo) A fent nevezett vegyületből 310 mg-ot feloldunk 0,2 ml metilén-dikloridban és 2,1 ml 0,2 n dioxános hidrogén-klorid-oldatban és ehhez 230 mg 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont adunk, majd a reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten ke/erjük. Ezt követően semleges alumínium-oxidon keresztül szűrjük a reakcióelegyet, majd az adszorbenst metilén-dikloriddal utánamossuk. Az oldószer ledesztillálásával megkapjuk a kívánt 9a, 11aepoxi-15ß, 16ß-metilen-20-spiroxa-4,6-di0n-3,21 - diont, amely az A) változat termékével azonos és metiléndiklorid - diizopropiléter-elegyből végzett átoldás után 254° (zsugorodás) - 275° (bomlás) olvadásponttal rendelkezik. 3. példa 414 mg 7a-(acetil-tio)-20-spiroxa-4,9(ll)-dién-3,21-dion és 320 mg m-klór-perbenzoesav 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 16 órán át 5° hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ezután diklór-metán - éter (1:3) eleggyel hígítjuk és sorrendben vízzel, híg vizes kálium-jodid-oldattal, híg vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, végül ismét vízzel mossuk, ezt követően nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 g szilikagélen kromatografáljuk. Előbb egy előfrakciót kapunk, ami a nem reagált kiindulási vegyületet tartalmazza. Ezt követik a főfrakciók, melyeket hexán - etil-acetát (2 : 1) eleggyel eluálunk. A szokásos feldolgozási műveletekkel (lásd: 1. példa) megkapjuk ezekből a kívánt 7a-(acetil-tio)-9a,llaepoxi-20-spirox-4-én-3,21-diont, amely az 1. példa szerint előállított termékkel azonos. 8
