192232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epoxi-szteroidok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 232 2 A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen kb. 0,1 - kb. 99,5 súly%, különösen előnyös módon kb. 1 - kb. 90 súly% hatóanyagot tartalmaznak. Az (I) általános képletű hatóanyagok ajánlott napi dózisa egy 75 kg testsúlyú melegvérű számára mintegy 30-300 mg, előnyösen 50-150 mg között van, de ezeket a határértékeket a fajtától, az életkortól és az egyéni gyógyszerreakció-képességtől, vagyis a gyógyszer beadására bekövetkezett egyedi reakció mértékétől függően mind felfelé, mind lefelé jelentősen túl lehet lépni. A fentiekben megnevezett, találmány szerinti gyógyszerkészítményeket, preparátumokat, gyógyszerkombinációkat és adagolási egységek formájában levő készítményeket a gyógyszeriparban szokásosan használt, konvencionális módszerek alkalmazásával állítjuk elő. Ilyenek például a szokásos keverő, granuláló, tablettázó, drazsírozó, oldási és liofilizáló eljárások, mimellett ezeket a műveleteket kívánt esetben csíramentes körülmények között valósítjuk meg, vagy a kész terméket, illetve valamilyen gyártásközi fázisban levő közbenső terméket sterilizáljuk. A jelen találmány az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására is vonatkozik, midőn ezeket embereknél vagy másféle melegvérűeknél a legkülönbözőbb formákban fellépő hiperaldoszteronizmus ellen használjuk. A találmány a megfelelő terápiás módszerre is vonatkozik, melyre jellemző, hogy a találmány szerinti vegyületek közül legalább egyet a hatásos dózisban egymagában, illetve egy vagy több hordozóanyaggal kombináltan, valamilyen gyógyszerkészítmény alakjában a kezelendő embernek vagy másféle melegvérűnek beadjuk. A találmány szerinti hatóanyagokat emellett enterálisan, így például rektálisan vagy főleg orálisan, illetve parenterálisan, különösen intravénásán adjuk be. A jelen találmány szerinti gyógyító módszer egyik különleges megvalósítási módját az jellemzi, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet, mint aldoszteronantagonista hatású szteroid-A komponenst és egy B diuretikus hatású komponenst, amely az elektrolitok kiválasztása tekintetében nemspecifikus, egyidejűleg vagy együttesen alkalmazunk, különösen egy megfelelő gyógyszerkészítmény, vagy gyógyszerkombináció formájában. Az alábbi példák a találmány még részletesebb megmagyarázására szolgálnak, a találmány terjedelmét azonban semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg és az olvadáspontra vonatkozó adatok nincsenek korrigálva. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hozama az 1-3. példában 70-85%-a az elméleti kitermelésnek, a köztitermékeké 35-95%-a az elméleti kitermelésnek. 1. példa 275 ml metanolban feloldunk 6,5 g 9a, 1 la-epoxi- 20-spiroxa-4,6-dién-3,21-diont és 11 ml tioecetsavat, majd az oldatot 3,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A műveletet argonatmoszféra alatt végezzük. Ezután a reakcióelegyből atmoszférikus nyomáson annyi oldószert desztillálunk le, hogy az elegy eredeti térfogatának egyharmadára betöményedjen. A betöményített oldatot lehűtjük, ennek hatására a termék kristályosán kiválik. Ezt leszívatással elkülönítjük, az anyalúgot bepároljuk és az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást hexán - aceton (3 : 1) elegygyel végezzük és így a kívánt termékből további mennyiséget kapunk, ami egységes vegyületnek bizonyul. A kapott 7a-(acetil-tio)-9a,l la-epoxi-20- spirox-4-én-3,21-diont végül metiléndiklorid - metán ol-elegyből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja : 224° (zsugorodás) - 224° (bomlás). A végterméket azonban egy másféle eljárással is izolálhatjuk, az alábbiak szerint [b) változat]: A fentiekben leírt módon járunk el, majd a már lereagált reakcióelegyet még forrón 10 ml vízzel hígítjuk és ezt követően atmoszférikus nyomáson, argongáz alatt betöményítjük mindaddig, amíg 190 ml desztillátumot felfogunk. A lehűlés után kikristályosodott terméket a fentiekben már leírt módon feldolgozzuk. Amennyiben a tioecetsav helyett a fenti eljárásban tiopropionsavat vagy tiovajsavat használunk, úgy az alábbi vegyületeket kapjuk : a) 7a-(propionil-tio)-9a, 11 a-epoxi-20-spirox-4- én-3,21-dión (amorf anyag) és b) 7a-(butiril-tio)-9a, 11 a-epoxi-20-spirox-4-én-3,21-dion (amorf anyag). 2. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon 9a,llaepoxi-15ß, 16p-metilén-spiroxa-4,6-dién-3,21 -diont metanolos közegben tioecetsawal reagáltatunk és a terméket az 1. Példa b) eljárása szerint feldolgozzuk. Ilyen módon 7a-(acetil-tio)-9a, 1 la-epoxi- 15ß,16ß-metiten-20-spirox-4-0n-3,21-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 268° (zsugorodás) - 292° (bomlás). A kiindulási anyagként használt 9a, 11 a-epoxi- 15ß, 16P-metilén-20-spiroxa-4,6-dién-3,21 -diont az alábbiak szerint lehet előállítani : a) 20 g 17a,20;20,21-bisz-metiléndioxi-pregn-5- én-3p,l lß-diol 150 ml piridinnel és 150 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 1 órán keresztül viszszafolyatás közben forraljuk. A reakcióoldatot ezután lehűtjük és keverés közben 3000 g zúzott jégre öntjük, majd a keverést a jég elolvadásáig folytatjuk. A csapadékot leszívatjuk és levegőn megszárítjuk. A kapott nyers 3ß,l lß-diacetoxi-17a,20;20,21- bisz-metiléndioxi-pregn-5-ént tisztítás nélkül továbbreagáltatjuk. b) A levegőn megszárított 3,11-diacetátból 20,3 g-ot keverés és külső jeges-vizes hűtés közben részletekben beadagolunk 71 ml olyan oldatba, amelyet előzőleg úgy készítettünk, hogy 48 g karbamidnak 100 ml izopropil-alkohollal és 9,6 ml vízzel készített oldatába kb. 0° hőmérsékleten 141 g gázalakú hidrogén-fluoridot vezetünk. A reakcióelegyet jeges-vizes hűtés közben 1 óra hosszat keverjük, majd óvatosan 142 g nátriumszulfit 1015 ml vízzel készített jéghideg oldatába 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
