192232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epoxi-szteroidok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 232 2 öntjük és 20 percig keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és egymás után telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg híg sósavval, jéghideg híg nátrium-hidroxid-oldattal és jéghideg híg nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően szárítjuk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A maradékot a súlyára számított százszoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. Metiléndiklorid - aceton (95 : 5) eleggyel végzett eluálással egységes frakciókat kapunk és ezekből - metiléndiklorid - metanol - éter-elegybe végzett átoldás után - 3ß,l lß-diacetoxi-17a,21-dihidroxipregn-5-én-20-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 231-233°. c) A fenti vegyületből 13,8 g-ot feloldunk 207 m! dioxánban, az oldathoz 69 g finoman pirított mangán-dioxidot adunk és az elegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után az elegyből a szilárd anyagokat nuccsszűrőn kiszűrjük és kloroformmal alaposan utánam'ossuk. Ezt követően a szűrletet bepároljuk, a maradékot metilén-dikloridban oldjuk és a súlyára számított tízszeres mennyiségű semleges alumínium-oxidon átszűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk és így kristályos formában 3ß,l lß-diacetoxi-andoszt-5-én-17-ont kapunk, amely metiléndiklorid - petroléter-elegyből végzett egyszeri át. kristályosítás után 177-179°-on olvad. d) 7,5 g 3ß,llß-diacetoxi-androszt-5-0n-17-ont, 150 mg p-toluolszulfonsavat és 7,5 ml etilénglikolt 450 ml benzolban vízelválasztó feltétet alkalmazva 16 órán át visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és azonnal 225 ml jéghideg telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután szárítjuk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott olajos konzisztenciájú 3ß,llß-diacetoxi-17,17-etiléndioxi-androszt-5-ént tisztítás nélkül a következő reakciólépésnél felhasználjuk. e) 95 ml tetrahidrofuránban szuszpendált 2,35 g lítium-alumínium-hidridhez keverés közben, 5-10° belső hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4,7 g 3ß, 11 ß-diacetoxi-17,17-etiléndioxi-androszt-5-én 140 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az adagolóedényt 9 ml tetrahidrofuránnal utánaöblítjük és az elegyet 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az elegyhez legfeljebb 5° belső hőmérsékleten előbb óvatosan 9 ml tetrahidrofuránból és 14 ml etil-acetátból álló elegyet, majd 9 ml tetrahidrofurán és 14 ml víz elegyét csepegtetjük és ezzel a reakcióelegyet megbontjuk, mindezek után 70 g vízmentes nátrium-szulfátot adunk a reakcióelegyhez és azt 30 percig, most már hűtés nélkül keverjük, A szilárd anyagokat szilikagélrétegen történt leszívatással eltávolítjuk és tetrahidrofuránnal utánmosást végzünk, majd a szűrletet vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az amorf maradékot súlyára számított ötvenszeres mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást metilén-diklorid - aceton (93 : 7) eleggyel végezzük. Az oldószer elpárologtatása után egységes anyag formájában 17,17-etiléndioxi-androszt-5-én-33,11 ß-diolt kapunk, amely metiléndiklorid - éter-elegyből végzett egyszeri átoldás után 123-125°-on olvad. 0 16,8 g 17,17-etil6ndioxi-androszt-5-0n-3ß,l lßdiol 102 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 36,3 g píridin-hidrobromid-perbromidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2Vt óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 26,9 g nátriumjodidot adunk és azt további 30 percig keverjük, majd előbb 50,4 ml vízben oldott 36,3 g nátriumtioszulfátot, utána 100 ml piridint adunk hozzá és még további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk, majd vízsugárszivattyúval létesített vákuumban kb. 45 °-on bepároljuk. A maradékot etil-acetátba felvesszük és azt sorrendben telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg híg sósavval, jéghideg híg nátrium-hidroxid-oldattal és ismét telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vízsugárszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk és így nyers 16a-bróm-17,17-etiléndioxi-androszt- 5^n-3ß, 11 ß-diolbol álló amorf maradékot kapunk. A kapott nyers terméket (13 g) feloldjuk 143 ml dimetil-szulfoxidban, az oldathoz 30 perc leforgása alatt 45° hőmérsékleten végzett keverés közben 13 ml dimetil-szulfoxidban levő 7 g kálium-tercbutoxidot adagolunk és az elegyet 20 órán át 50°-os fürdővel végzett melegítés közben keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, kb. 1300 ml telített ammónium-klorid-oldattal hígítjuk és etil-acetátba felvesszük. A szerves fázist három ízben telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldószert vízsugárszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk és így amorf 17,17-etiléndioxi-androszta-5,15-di6n-3ß,l 1 ß-diolt kapunk, amely elegendő mértékben tiszta ahhoz, hogy tovább feldolgozhassuk. g) 800 mg 17,17-etiléndioxi-androszta-5,15-dién- 3ß,l 1 ß-diol 40 ml acetonnal készített oldatához hozzáadunk 4 ml olyan oldatot, amely 100 mg p-toluolszulfonsavból 10 ml vízzel készült. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 40 ml vízzel hígítjuk és az acetont vízsugárszivatytyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot kloroformba felvesszük és jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves oldószert elpárologtatjuk és így amorf 3ß,l lß-dihidroxi-androszta-5,16-di0n-17- ont kapunk, melyet minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben továbbreagáltatunk. h) 64 ml dimetil-szulfoxidhoz nitrogénatmoszféra alatt 1,52 g 55-60%-os nátrium-hidridet (ásványolajos szuszpenzió) és 7,57 g trimetil-szulfoxóniumjodidot adunk és az elegyet előbb 30 percig szobahőmérsékleten, majd további 30 percen át 34-40°os fürdővel kívülről melegítve keveijük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 8 g 3ß,llß-<iihidroxi-androszta-5,15-dién-17-ont adunk hozzá, majd ezt 26 ml dimetil-szulfoxiddal utánaöblítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd 1 liter jéghideg telített nátrium-klorid-oldatra öntjük, kevés metil-alkohollal és vízzel utánaöblítjük és híg sósavval történő megsavanyítás után 30 percig keveijük. A kivált olajos anyagot etil-acetátba felvesszük és a szerves fázist sorrendben előbb telített nátrium-klorid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
