192231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1-fenil-3-aza-biciklo (3.1.1) heptán-2,4-dion-származzékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 231 . 2 12. példa l-(4-4mino-fenil)-5-metil-3-n-propiI-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion 10.0 g l-(4-nitro-fenil)-5-metil-3-n-propil-3- azabiciklo[3.1. l]heptán-2,4-dion 200 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 1,0 g 5%-os csontszenes palládium katalizátort, és az elegyet normál nyomáson, 30-35 °C hőmérsékleten, hidrogén atmoszférában hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyet 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, és a katalizátort Hyflo- Super-Cel ® szűrőrétegen kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. : 135-136 °C. IR-spektrum (CHC13) 1685 és 1740 cm1. A kiindulási anyag előállítása: (1) 4-Aza-6-metil-2-(4-nitro-fenil)-4-n-propil-1.6- heptadién-3,5-dión 23,2 g a-(4-nitro-fenil)-akrilsav 1 ml dimetil-formamid és 600 ml diklór-metán elegyével készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten félóra alatt hozzácsepegtetjük 15,3 g oxaiil-klorid 100 ml diklór-metánnal készült oldatát. A beadagolás befejezése után az elegyet további félórán át keverjük, ezalatt a gázfejlődés megszűnik. Az a-(4-nitro-fenil)-akrilsav-klorid így kapott oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetjük 15,2 g N-npropil-metakrilsav-amid és 24,2 g trietil-amin 100 ml diklór-metánnal készült, 0-5 °C hőmérsékletre hűtött oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel kikeverjük, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot forrásban lévő hexánnal kikeverjük, majd az elegyhez aktívszenet adunk, és az oldatlan részeket forrón kiszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. A kapott, halványsárga színű, kristályos, cím szerinti vegyület 62-63 °C- on olvad. (2) l-(4-Nitro-fenil)-5-metil-3-n~propil-3-azabiciklo[ 3.1.1.Jheptán-2,4-dion 23.0 g 4-aza-6-metil-2-(4-nitro-fenil)-4-n-propil-1.6- heptadién-3,5-dion és 0,23 g 2,6-di-tercierbutil-p-krezol 2,3 liter acetonnal készült oldatát keverés közben 3 órán át egy UV-lámpával (Philips 125 HPK) megvilágítjuk, a lámpát egy kettősfalú, vízzel hűtött, pyrex-üvegből készült hüvelyben merítjük bele a reakcióelegybe. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 128,5—129,5 °C. IR-spektrum (CHC13): 1350, 1685 és 1745 *C. 13. példa 5-Etil~l-(4-amino-fenil)-3-n-propiI-3-azabiciklo[ 3.1.1 ]heptán-2,4-dion A 12. példában leírttal analóg módon járunk el; 6,3 g 5-etil-l-(4-nitro-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 120 ml etil-acetátban oldunk, és 0,6 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op. : 124,5-125 'C (dietil-éterből kristályosítva). IR-spektrum (CHC13): 1685 és 1740 cm1. A kiindulási anyag előállítása: (1) 6-Etil-4-aza-2-(4-nitro-fenil)-4~n-propil-l,6- heptadién-3,5-dión A cím szerinti vegyületet a 12. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 34,7 g a-(4-nitro-fenil)akrilsavból, 22,8 g oxalil-kloridból és 26 g N-npropil-a-etil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő. A termék sárga színű olaj, vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke : 0,46 (futtató elegy : n-hexán és dietil-éter 1 : 1 arányú elegye). (2) 5-Etil-l-( 4-nitro-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion Az 1. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 29,6 g 6-etil-4-aza-2-(4-nitro-fenil)-4- n-propil-l,6-heptadién-3,5-diont és 0,27 g 2,6-ditercier-butil-p-krezolt 560 ml 1,3-diklór-benzolban 170 °C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 121-122 °C (diizopropiléterből kristályosítva). IR-spektrum (CHC13): 1350, 1685 és 1740 cm '. 14. példa l-(4-Amino-fenil)-5-izobutil-3-n-propil-3-azabiciklof 3.1.1 ]heptán-2,4-dion A 12. példában leírttal analóg módon járunk el, és 5,2 g 5-izobutil-l-(4-nitro-fenil)-3-n-propil-3- azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 100 ml etilacetátban 0,5 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op. : 86,5-87 "C (n-hexán és dietil-éter elegyéből kristályosítva). IR-spektrum (CHC13): 1690 és 1740 cm '. A kiindulási anyag előállítása: ( 1 ) 4-Aza-6-izobutil-2- ( 4-nilro-fenil) -4-n-propil-1,6-heptadién-3,5-dion A cím szerinti vegyületet a 12. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 16,4 g a-(4-nitro-fenil)akrilsavból, 10,7 g oxalil-kloridból és 14,4 g N-npropil-a-izobutil-akrilsav-amidbó! kiindulva állítjuk elő, a termék sárga színű olaj. (2) 5-Izobutil-l-(4-nitro-fenil)-3-n-propil-3- azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion A 12. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 20,7 g 4-aza-6-izobutil-2-(4-nitrofenil)-4-n-propil-l,6-heptaíién-3,5-diont 1,5 liter acetonban, 0,2 g 2,6 di-tercier-butil-p-krezol jelenlétében besugározunk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként n-hexán és dietil-éter 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Op. : 87-88 °C (n-hexán és dietiléter elegyéből kristályosítva). IR-spektrum (CHC13): 1355, 1690 és 1740 cm1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
