192231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1-fenil-3-aza-biciklo (3.1.1) heptán-2,4-dion-származzékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 231 2 15. példa l-( 4-Amino-fenil) -5-fenil-3-n-propil-3-azabiciklo{ 3.1.1 ]heptán-2,4-dion A 12. példában leírttal analóg módon járunk el; 1,8 g l-(4-nitro-fenil)-5-fenil-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 40 ml etil-acetátban oldunk, és 0,2 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op. ; 144-145 °C (n-hexán és dietil-éter elegyéből kristályosítva). IR-spektrum (CHC13): 1685 és 1735 cm'1. A kiindulási anyag előállítása: (1) 4-Aza-2- ( 4-nitro-fenil ) -6-fenil-4-n-propil-1,6-heptadién-3,5-dion A cím szerinti vegyületet a 12. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 36,7 g a-(4-nitro-fenil)akrilsavból, 24,1 g oxalil-kloridból és 35,8 g N-npropil-a-fenil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő, a termék fehér színű, kristályos anyag, op.: 98-99*C. (2) l-(4-Nitro-fenil)-5-fenil-3-n-propil-3-azabiciklof 3.1.1 Jheptán-2,4-dion A 12. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 3,6 g 4-aza-2-(4-nitro-fenil)-6-fenil-4- n-propil-l,6-heptadién-3,5-diont 250 ml acetonban, 0,04 g 2,6-di-tercier-butil-p-krezol jelenlétében besugározunk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 15:1 arányú elegyét használjuk. Op.: 144-146°C (toluol és dietil-éter elegyéből kristályosítva). IR-spektrum (CHC13): 1350, 1695 és 1745 cm1. 16. példa l,5-Bisz-(4-amino-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1 Jheptán-2,4-dion A 12. példában leírttal analóg módon járunk el; 0,4 g l,5-bisz-(4-nitro-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.l.l]-heptán-2,4-diont 15 ml etil-acetátban oldunk, és 80 mg 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op. : 149-150 °C (dietil-éter és diklórmetán elegyéből kristályosítva). IR-spektrum (CHC13): 1685 és 1735 cm '. A kiindulási anyag előállítás: (1) 4-Aza-2,6-bisz-( 4-nitro-fenil)-4-n-propil-1,6-heptadién-3,5-dion A cím szerinti vegyületet a 12. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 19,3 g a-(4-nitro-fenil)akrilsavból, 12,7 g oxalil-kloridból és 18 g N-npropil-a-(4-nitro-fenil)-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő. A termék fehér színű, kristályos anyag, op.: 177-178 °C. (2) 1,5-Bisz- ( 4-nitro-fenil) -3-n-propil-3-azabiciklol3.1.1 Jheptán-2,4-dion Az 1. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 6 g 4-aza-2,6-bisz-(4-nitro-fenil)-4- n-propil-l,6-heptadién-3,5-diont és 0,08 g 2,6-ditercier-butil-p-krezolt 85 ml 1,3-diklór-benzolban 170 °C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyét használjuk, majd a kapott terméket toluol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Op. : 237-238 °C. IR-spektrum (CHC13) : 1350, 1690 és 1740 cm '. 17. példa I-(4-Amino-fenil)-5-metil-3-azabiciklo[ 3. l.l Jheptán-2,4-dion A 12. példában leírttal analóg módon járunk el, és 3,7 g 5-metil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 80 ml 2-metoxi-etanolban 0,4 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op. : 216 °C (etanolból kristályosítva). IR-spektrum (CHC13): 1715 és 1745 cm-1. A kiindulási anyag előállítása: (1 ) cisz-3-Metil-1-( 4-nitro-fenilj-ciklobután-1,3-dikarbonsav 46 g 5-metil-l-(4-nitro-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 250 ml ecetsav és 500 ml 50%-os kénsav elegyével készült szuszpenzióját 20 órán át 140 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés utár az elegyet jégre öntjük és dietil-éterrel háromszor kirázzuk. A dietil-éteres részeket vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyületet etil-acetátból való átkristályosítás útján kapjuk, op.: 231 °C (bomlik). (2 J 3-MetiÍ-l-(4-nitro-fenil ) -ciklobután-1,3-dikarbonsav-anhidrid 10 g cisz-3-metil-l-(4-nitro-fenil)-ciklobután-l,3- dika~bonsav és 100 ml ecetsav-anhidrid elegyét 2 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot toluolban szuszpendáljuk, és a szilárd terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szürke színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. : 201-202 °C. IR-spektrum (KBr): 1350, 1765 és 1820 cm '. (3) 5-Metil~ l-( 4-nitro-fenil j -3-azabiciklo[3.1.1 Jheptán-2,4-dion 0,9 g 3-metil-l-(4-nitro-fenil)-ciklobután-l,3- dikarbonsav-anhidrid 50 ml 1,3-diklór-benzollal készült szuszpenziójába keverés közben, 60 °C hőmérsékleten ammóniát vezetünk. Az amidosav kiválása után az elegyet 8 órán át forraljuk, majd az oldatlan részeket forrón kiszűrjük. Lehűlés során a cím szerinti vegyület bamássárga színű, kristályos anyag formájában kiválik. Op. : 242-244 °C (etilacetátból kristályosítva). IR-spektrum (KBr): 1360, 1700 és 1745 cm '. 18. példa l-(4-Acetil-amino-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1 Jheptán-2,4-dion 260 mg l-(4-amino-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion és 6 mg 4-dimetil-aminopiridin 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzácsepegtetjük 0,11 ml ecetsavanhidrid 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
