192231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1-fenil-3-aza-biciklo (3.1.1) heptán-2,4-dion-származzékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 231 2 8. példa l-( 4-Amino-fenil)-3-(4-metoxi-benzil)-3-azabiciklof 3.1.1 ]heptán-2,4-dion Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el ; 5 5,0 g 3-(4-metoxi-benzil)-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 100 ml etil-acetátban oldunk, és 1 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op. : 147—147,5 °C (dietil-éterből kristályo- 10 sítva). IR-spektrum (CHC13): 1680 és 1735 cm1, A kiindulási anyag előállítása: (1) 4-Aza-4-(4-metoxi-benzil)-2-(4-nitro-fenil)-1,6-heptadién-3,5~dion 15 A cím szerinti vegyületet az 1. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 106,1 g -(4-nitro-fenil)akril-savból, 76,8 g oxalil-kloridból és 95,5 g N-(4- metoxi-benzilj-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő. Op. : 106,5-107 °C (dietil-éterből kristályosít- 20 va). (2) 3-(4-Metoxi-benzil)-l-(4-nitro-fenil)-3- azabiciklo[ 3.1.1 ]heptán-2,4-dion Az 1. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 78,2 g 4-aza-4-(4-metpxi-benzil)-2-(4- 25 nitro-fenil)-l,6-heptadién-3,5-diont és 0,3 g 2,6-ditercier-butil-p-krezolt 700 ml 1,3-diklór-benzolban 170 °C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op. : 146-147 °C (toluol és dietiléter elegyéből kristályosítva). 30 IR-spektrum (CHC13): 1350, 1685 és 1745 cm'1. 9. példa 35 l-( 4-Amino-fenil)-3-azabiociklo[ 3.1.1 Jheptán--2,4-dión Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 5,0 g l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 250 ml 2-metoxi-etanolban, 0,5 g 5%-os 40 csontszenes palládium jelenlétében, 45 °C hőmérsékleten hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk, amely 2-metoxi-etanolból átkristályosítva 265 °C- on bomlás közben olvad. IR-spektrum (KBr): 1770 és 1735 cm-1. 5 A kiindulási anyag előállítása: l-(4-Nitro-fenil)-3-azabiciklo[ 3.1.1 [heptán-2,4- dion 50 g 3-(4-metoxi-benzil)-l-(4-nitro-fenil)-3-azabi- 50 ciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 1,3 liter acetonitrillel készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 283 g cerium(IV)ammónium-nitrát 400 ml vízzel készült oldatát. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 55 további 4 órán át keverjük, majd a kapott emulziót csökkentett nyomáson eredeti térfogatának felére betöményítjük. Ezután 2 liter vízzel hígítjuk, a kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Utána a nyersterméket feloldjuk 3 liter forró acetonitrilben, és az olda- 60 tot Hyflo-Super-Cel ® szűrőrétegen megszűrjük. Ezt követően az oldatot 60-70 °C hőmérsékleten, vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson kezdődő kristályosodásig betöményítjük. Ily módon barnás színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 250 °C fölött. IR-spektrum (KBr): 1355, 1695 és 1720 cm ‘ 10. példa !-(4-Amino-fenil)-3-benzil-3-azabiciklo-[3.1.1 }heptán-2,4-dion Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el; 2,46 g 3-benzil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 50 ml etil-acetátban oldunk, és 0,3 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 164-165,5 °C (dietil-éter és etil-acetát elegyéből kristályosítva). IR spektrum (CHC13): 1690 és 1745 cm '. A kiindulási anyag előállítása: 3-Benzil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo-[3.1.1 ]heptán-2,4-dion 4,92 g l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont feloldunk 70 ml dimetil-formamidban, és nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1,2 g nátrium-hidridet (technikai minőségű, Fluka). Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetjük 4,5 g benzil-bromid 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük Ezután a fölös nátrium-hidridet metanol hozzáadása útján elbontjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, vízzel és vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Op.: 150-152 °C (dietil-éterből kristályosítva). IR-spektrum (CHC13): 1355, 1690 és 1745 cm '. 11. példa l-(4-A minő-fenil ) -3-ciklohexil-metil-3-azabiciklo[ 3.1.1 ]heptán-2,4-dion 2,4 g cisz-l-(4-amino-fenil)-ciklobután-1,3- dikarbonsav és 1,3 ml ciklohexil-metil-amin 100 ml xilollal készült elegyét 24 órán át 140 °C hőmérsékleten, vízleválasztó feltéttel keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éteres oldatban szilikagélen kromatografáljuk. A kristályos frakció azonos a 6. példában leírt módon kapott termékkel. A kiindulási anyag előállítása: dsz-l-(4-Amino-fenil)-ciklobután-l ,3-dikarbonsav 5 g cisz-l-(4-nitro-fenil)-ciklobután-l,3-díkarbon savat feloldunk 170 ml 2-metoxi-etanolban, és 0,5 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort Hyflo-Super-Cel ® rétegen kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A termék világossárga színű, kristályos anyag, op. : 228-229 °C (bomlik). 9
