192231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1-fenil-3-aza-biciklo (3.1.1) heptán-2,4-dion-származzékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 231 2 A maradékot etil-acetátból átkristályosítva fehér színű, kristályos anyagot kapunk, op. : 218-219 °C. (4) /-/ 4-Nitro-fenil) -ciklobután-1,3-dikarbonsav-anhidrid 10 g cisz-l-(4-nitro-fenil)-ciklobután-l,3-dikarbonsav és 100 ml ecetsav-anhidrid elegyét 2 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot toluolban szuszpendáljuk, a szilárd terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és éjszakán át csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon szürke színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. : 183-187 °C. IR-spektrum (KBr): 1355, 1780 és 1825 cm '. (5) 3-Neopentil-1 - (4-nitro-fenil) 3-azabiciklo-[3.1.1 Jheptán-2,4-dión 2,5 g l-(4-nitro-fenil)-ciklobután-l,3-dikarbonsav-anhidrid 6 ml ecetsavval készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,4 ml neopentil-amint. A reakcióelegyet 20 órán át 120 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilíkagélen kromatografáljuk, eluensként dietil-éter és hexán 2 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon egy olyan frakciót kapunk, amely a 4. példa (2) pontjában leírt módon kapott termékkel azonos. 5. példa l-(4-Amino-fenil)-3-n-decil-3-azabiciklo-[3.1.1 Jheptán-2,4-dion Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el; 6,0 g 3-n-decil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo-[3.1.1]heptán-2,4-diont 120 ml 2-metoxi-etanolban oldunk, és 0,6 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében higrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 81,5-82,5 °C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva). IR-spektrum (CHC13): 1680 és 1740 cm1. A kiindulási anyag előállítása : (1) 4-Aza-4-n-decil-2-(4-nitro-fenil)-l,6-heptadién-3,5-dion A cím szerinti vegyületet az 1. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 37,8 g a-(4-nitro-fenil)akrilsavból, 24,9 g oxalil-kloridból és 41,7 g N-ndecil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő. A termék sárga színű olaj. (2) 3-n-Decil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo-[3.1.1 Jheptán-2,4-dión Az 1. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 36,5 g 4-aza-4-n-decil-2-(4-nitro-fenil)l,6-heptadién-3,5-diont és 0,4 g 2,6-di-tercier-butilp-krezolt 370 ml 1,3-diklór-benzolban 170’C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyerstermék dietil-éter és hexán 1 : 1 arányú elegyében oldva Kieselgel 60-on átszűrjük, ily módon sárga színű olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,54 (futtató oldószer: dietil-éter). IR-spektrum (CHC13): 1350, 1685 és 1740 cm '. 6. példa l-( 4-A minő-fenil) -3-ciklohexil-metil-3-azabiciklof 3.1.1 Jheptán-2,4-dion Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el; 6,0 g 3-ciklohexil-metil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 120 ml 2-metoxi-etanolban oldunk, és 0,6 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op. : 140-146 °C (dietil-éterből kristályosítva), vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke : 0,25 (futtató oldószer: dietil-éter). IR-spektrum (CHC13): 1685 és 1740 cm”1. A kiindulási anyag előállítása : ( 1 ) 4-Aza-4-ciklohexil-metil-2- (4-nitro-fenilJ - -1,6-heptadién-3,5-dion A cím szerinti vegyületet az 1. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 47,9 g a-(4-nitro-fenil)akrilsavból, 31,5 g oxalil-kloridból és 34,7 g N-ciklohexil-metil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő, a termék világossárga színű, kristályos anyag, op.: 92-93 °C. (2) 3-Ciklohexil-metil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1 Jheptán-2,4-dion Az 1. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 22,3 g 4-aza-4-ciklohexil-metil-2-(4- nitro-fenil)-l,6-heptadién-3,5-diont és 0,3 g 2,6-ditercier-butil-p-krezolt 220 ml 1,3-diklór-benzolban 170 °C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 191-194 °C (diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítva). IR-spektrum (CHC13): 1350, 1685 és 1740 cm '. 7. példa l-4( 4-Amino-fenil) -3-ciklohexil-3-azabiciklo-[ 3.1.1 Jheptán-2,4-dion Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el; 6,0 g 3-ciklohexil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo-[3.1.1]heptán-2,4-diont 120 ml 2-metoxi-etanolban oldunk, és 0,6 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 139-140°C (dietil-éterből kristályosítva). IR-spektrum (CHC13): 1680 és 1735 cm”1. A kiindulási anyag előállítása: (1) 4-Aza-4-ciklohexil-2-( 4-nitro-fenil)-1,6- heptadién-3,5-dion A cím szerinti vegyületet az 1. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 40,5 g a-(4-nitro-fenfl)akrilsavból, 26,7 g oxalil-kloridból és 26,8 g N-ciklohexil-akrilsav-amidból állítjuk elő. Op.: 73-74 °C (hexánból kristályosítva). (2) 3-Ciklohexil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo-[3.1.1 Jheptán-2,4-dion Az 1. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 34,6 g 4-aza-4-ciklohexil-2-(4-nitrofenil)-l,6-hetadién-3,5-diont és 0,4 g 2,6-di-tercierbutil-p-krezolt 350 ml 1,3-diklór-benzolban 170*C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 163-164 °C (diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítva). IR-spektrum (CHC13): 1350, 1690 és 1745 cnT1. 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
