192231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1-fenil-3-aza-biciklo (3.1.1) heptán-2,4-dion-származzékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 231 2 majd hozzáadunk 2 csepp etanolt, és további negyedórán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehér szinű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 138,5-139,5 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke : 0,55 (futtató elegy: diklór-metán, metanol és ecetsav 40 : 5 : 1 arányú elegye). 19. példa l-( 4-Dimetil-amino-fenil)- és l-(4-melil-aminojenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1 Jheptán-2,4- dion 20,3 g l-(4-amino-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1] heptán-2,4-dion 470 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben hozáadjuk 15 ml dimetil-szulfát 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután keverés közben, 6 óra alatt hozzácsepegtetjük 21,9 ml trietil-amin 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet további 10 órán át keverjük, majd 2,5 ml 15%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt leválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyét használjuk. Ennek során l-(4-dimetil-amino-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1] heptán-2,4-diont [op. : 139-140 °C (etanolból kristályosítva), vékonyréteg-kromatográgiás Rfértéke: 0,45 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye)], valamint l-(4-metil-amino-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-diont [op. : 134-135 °C (etanolból kristályosítva), vékonyrétegkromatográfiás Rrértéke: 0,35 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye)] kapunk. 20. példa l-(4-N-Acetil-N-metil-amino-fenil) -3-n-propil-3-azabiciklo[ 3.1.1 ]heptán-2,4-dion 272 mg l-(4-N-metil-amino-fenil)-3-n-propil-3- azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion, 10 ml tetrahidrofurán, 6 mg 4-dimetil-amino-piridin és 0,11 ml ecetsavanhidrid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 2 csepp metanolt, az elegyet további negyedórán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és víz között kétszer megosztjuk. Az egyesített, magnézium-szulfáton megszárított szerves részekből a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályösítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 144-146°C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,55 (futtató elegy: diklórmetán és metanol 10 : 1 arányú elegye). 21. példa l-( 4-Metánszulfonil-amino-fenil) -3-n-propil-3- azabiciklof 3.1.1 ]heptán-2,4-dion 1,03 g l-(4-amino-fénil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion és 24 mg 4-dimetil-aminopiridin 10 ml piridinnel készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,31 ml metánszulfonsavklorid 3 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át 0-5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Utána diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt először vizzel, utána 2 normál, lehűtött sósavval, ezután megint vízzel, majd félig telitett nátriumhidrogén-karbonátoldattal, és végül újra vízzel mossuk. Ezután vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, op.: 159-160 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,15 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye). 22. példa 3-Etil-l-( 4-amino-fenil) -3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 2,33 g 3-etil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 70 ml etanolban 0,15 g csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 159-162 °C (etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítva). A kiindulási anyag előállítása: 3-Etil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1 Jheptán-2,4-dion 2,46 g l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,36 g nátrium-hidridet, és az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 2,33 g etiljodid 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyag formájában kapjuk a terméket, op.: 175-179°C, vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,52 (futtató elegy: etil-acetát és hexán 4 : 1 arányú elegye). 23. példa l-( 4-Amino-fenil ) -3-n-butil-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4~dion Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 2,08 g 3-n-butil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 60 ml etanolban 0,15 g csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
