192193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
1 192 193 2 A találmány új indolszármazékok előállítási eljárására vonatkozik. Az (I) általános képletben R jelentése ciano- vagy benzil-oxi-csoport, a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetben, n értéke 0 vagy 1, R1 és R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése (1-3 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, A és B jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű indolszármazékok értékes közbenső termékek a (IV) általános képletű P-karbolin-származékok, valamint az (V) általános képletű triptofánszármazékok előállítására, az említett képletekben R, R1, R3 és R4, illetve R jelentése a fenti. A karbolinszármazékok, különösen a szubsztituált P-karbolin-származékok az utóbbi időben nagy érdeklődést keltettek a gyógyszerkutatásban, mivel számos, gyógyászatilag hasznosítható hatást fejtenek ki a központi idegrendszerre, így például görcsoldó, anxiolitikus és izomrelaxáns, valamint nyugtató hatással rendelkeznek. A vegyületek ezen osztályának tulajdonított jelentőség a szabadalmi bejelentések nagy számában is tükröződik amelyek közül példaképpen a 30 15 816, 30 23 567, 30 48 318 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratokat, és a 3 202 667 sz. amerikai szabadalmi leírást emlitjük meg. A szubsztituált triptofánszármazékok például alvást elősegítő hatással rendelkező vegyületek. A triptofán széles körű alkalmazást nyer például infúziós oldatok adalékanyagaként, takarmányok adalékaként, stb. A ß-karbolinok és triptofánok előállítására az irodalomban leirt eljárásnak az a hátránya, hogy a szintézis többlépcsős és a kitermelés nem mindig kielégítő (R. A. Abramovitch and J. D. Spenser, Advances in Heterocycl. Chemistry, Vol. 3, p. 79). Egy tipikus karbolin- és triptofánszintézist az „A” reakcióvázlat szemléltet. Indolból (1) kiindulva formaldehiddel és szekunder aminnal gramint, illetve graminnal analóg vegyületet (2) állítanak elő, amit bázisos katalízis közben acetamido-malonészterrel reagáltatva triptofán-előtermékké (3) alakítanak. Az összes védőcsoport lehasítása és dekarboxilezés után a racém triptofán (4) keletkezik, majd ennek észterezése után a triptofán-észtert (5) kapják, amelyből az aminocsoport acilezése és a Bischler-Napieralski-féle reakció körülményei között végzett ciklizálás után egy 3,4-dihidro-ß-karbolint (6a), illetve a Pictet-Sprengler szerinti gyűrűzárás után egy tetrahidro-ß-karbolint (6b) állítanak elő, amelyet dehidrogénezéssel karbolinná (7) alakítanak át. Eltekintve a szintézis számos eljáráslépésétől,, amelyek szükségszerűen idő- és kitermelési veszteséget jelentenek, különösen a Bischler-Napieralskiféle, valamint a Pictet-Sprengler-féle ciklizálások - számos, az eljárást javitó módosítás dacára -, csak kis kitermeléssel hajthatók végre, és a ciklizálás során érzékeny, részben hidrogénezett közbenső termékek keletkeznek, amelyek különböző mellékreakciókat indíthatnak meg. Gyakran a di- és tetrahidrokarbolinokkal végzett dehidrogénezési reakciók is csekély kitermeléssel végezhetők el. A fenti okok miatt eljárástechnikailag különösen fontos előrehaladásnak volna tekinthető, ha sikerülne egy telítetlen indol-előtermékkel - mint amilyenek például a dehidrotriptofán-származékok - gyűrűzárási reakciót végezni, emellett feltétel volna a szükséges dehidrotriptofán-származékok egyszerű előállítási eljárása. További fontos eljárástechnikai előrelépés lenne, ha sikerülne ezt a gyűrűzárási reakciót a dehidrotriptofán-származékon oly módon elvégezni, hogy az 1,2-dihidrokarbolin-származék helyett az aromás karbolin-rendszer keletkezik. Találmányunk feladata olyan telítetlen karbolinelőtermékek kidolgozása, amelyek lehetővé teszik az egyszerű gyűrűzárási reakciót az aromás karbolinok előállítására. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új indolszármazékok egyrészt dehidrotriptofán-származékokként fontos előtermékek triptofán és triptofán analóg vegyületek (R4 = hidrogénatom, R3 = COOAlkil) előállítására, mivel katalitikus hidrogénezéssel, kívánt esetben irodalomból ismert királis ródium-katalizátoron végzett aszimmetriás hidrogénezéssel is, az optikailag aktív triptofán-előtermékekké alakíthatók át, amelyek az észter- és amidinocsoportok hidrolízise után triptofánt, illetve analógjait szolgáltatják. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az (I) általános képletű új indolszármazékok megfelelő előterméket képeznek a kívánt, (IV) általános képletű ß-karbolinokká történő ciklizálás számára is, aminek során HN\g hasad le. A ciklizálás jó kitermeléssel végezhető mind termikus igénybevétel, mind katalizált reakciókörülmények közötti hevítés esetén. Termikus igénybevételnél az (I) általános képletű indolszármazékot 150-250 °C-ra, előnyösen 180-220 °C-ra melegítjük. Egy másik lehetőség szerint az indolszármazékot magas forráspontú oldószerben - így kinolinban vagy difenil-éterben - visszafolyatás közben melegítjük. Karbolinképződés észlelhető akkor is, ha az indolszármazékot hordozóanyagra - például kovasavgélre - visszük rá könnyen elpárolgó oldószer - például diklórmetán - segítségével és az említett anyagokat tartalmazó hordozót körülbelül 180-210 °C-ra melegítjük, amit célszerűen golyóscső-kemencében való kezeléssel is végezhetünk. A ß-karbolinnä való katalizált reakciók alatt elsősorban a proton-katalizált reakciókat értjük. A reakciót úgy végezzük, hogy az indolszármazékot például szerves savakban, így pl. hangyasavban, ecetsavban, propionsavban vagy trifluor-ecetsavban, vagy szervetlen közegben, így például foszforsavban, polifoszforsavban vagy foszfor-oxi-kloridban, stb. melegitjük hígítószerként. Inert szerves oldószerek, így például toluol, etil-acetát, dioxán, dimetoxi-etán, acetonitril, és hasonlóak is ílkalmazhatók hígítószerként. A találmányunk szerinti (I) általános képletű ndolszármazékot egy lépésben állítjuk elő, (II) ál5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
