192193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
1 192 193 2 talános képletű indolnak (III) általános képletű aza-butadiénnel sav jelenlétében 0-50 °C hőmérsékleten végzett reagáltatásával, a képletekben A' és B' jelentése megegyezik A és B jelentésével és R1, R3, R4, A és B jelentése a fenti. Oldószerként és egyidejűleg katalizátorként különösen a folyékony szerves savak - így pl. a hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav és hasonlók - alkalmasak, egyedül vagy más inert oldószerekkel - így például diklór-metánnal, tetrahidrofuránnal, dioxánnal, dimetoxi-etánnal, etil-acetáttal, acetonitrillel - alkotott elegyeik alakjában, de ásványi savaknak - így a kénsav, sósav, perklórsav stb. - az előbb említett inert oldószerekben levő katalitikus mennyiségei is alkalmazhatók. Ugyancsak megfelelő katalizátort és oldószert képvisel a foszforsav, polifoszforsav vagy a foszfor-oxi-klorid. A választott katalizátortól, illetve oldószertől függően az optimális reakcióhőmérséklet némileg eltérő, ez azonban általában 0 és 100 °C közötti, trifluor-ecetsavban például 0 és 50 “C közötti, előnyösen szobahőmérsékletű. A reakciókörülmények megválasztása azonban az alkalmazott indolban jelenlevő szubsztituensekhez is igazodik. Donorral szubsztituált indolok általában gyorsabban és így enyhébb reakciókörülmények között reagálnak, mint az akceptor-szubsztituáltak. A (III) általános képletű aza-butadiének előállítását az alábbi példa kapcsán ismertetjük közelebbről: 3-( Dimetil-amino)-2-( dimetil-amino-metilén-amino)-akrilsav-etil-észter (Azadién /) a) W. Kantlehner és munkatársai szerint, Liebigs Ann. Chem. 1980, 344. b) 3,1 g frissen desztillált glicin-etil-észtert összekeverünk 17,7 g dimetil-formamid-dietil-acetállal és 0,3 g kálium-terc-butiláttal és először 80 °C-on (fürdőhőmérséklet), majd fokozatosan 160 °C-ra (fürdőhőmérséklet) melegítjük, eközben a keletkezett alkoholt és a többi, könnyen illő komponenst ledesztilláljuk. 5 óra múlva a maradékot nagyvákuumban frakcionálva desztilláljuk, majd golyós csőben még egyszer desztilláljuk. Kitermelés: 3,6 g (54%); Forráspont: 150-160 °C (0,067 mbar-nál); Gázkromatográfiás tisztaság: 97%; n” = 1,5550. Az alábbi példák közelebbről ismertetik a találmány szerinti eljárást. 1. példa 2- ( Dimetil-amino-metilén-amino )-3- ( 3-indolil ) - -akrilsav-etil-észter a) 2,3 g índolt és 6,4 g Azadién 7-et jéghűtés közben 40 ml trifluor-ecetsavban oldunk és 48 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezt követően jeges vízre öntjük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és etil-acetát-tal extraháljuk. A szerves fázis bepárlása után a maradékot kovasavgél-oszlopon etil-acetáttal kromatografáljuk, majd toluolból átkristályosítjuk. 2 g (35%), 138 °C olvadáspontú terméket kapunk. b) 1,3 g Azadién 7-et 10 ml diklór-metánban oldunk, majd az oldatot jéghütés közben 4,5 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük. 0,47 g indol hozzáadása után a reakciókeveréket 2 órán át 0 °C-on, majd 72 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A fentiek szerint végzett feldolgozás után 650 mg (57%) 117 °C olvadáspontú (toluolból) terméket kapunk. 2. példa 2-( Dimetil-amino-metilén-amino )-3-[5-( benzil■oxi ) -3-indolil} -akrilsa v-etil-ész ter 2,2 g 5-(benzil-oxi)-indolt és 3,6 g Azadién 7-et 17 ml jégecetben 24 órán át 50 °C-ra melegítünk. Feldolgozás után 2,5 g (65%) 140 °C olvadáspontú (toluolból) terméket kapunk. 3. példa 2- ( Dimetil-amino-metilén-amino ) -3- ( 4-ciano-3- -indolil ) -akrilsav-etil-észter 320 ng Azadién 7-et 2,5 ml trifluor-ecetsavval elegyítünk és a reakcióelegyet 10 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 140 mg 4-ciano-indolt adunk hozzá és az oldatot nitrogénatmoszférában 1 órán át 80 °C-ra melegítjük. Feldolgozás után 140 mg (45%) 159 °C olvadáspontú (etanolból) terméket kapunk. Az (I) általános képletű vegyületeknek (IV) általános képletű ß-karbolinok előállítására való alkalmazását a következő munkaelőírások alapján ismertetjük : 1. ß-Karbolin-3-karbonsav-etil-eszter a) 285 mg 1. példa szerinti indolszármazékot golyóscső-berendezésben, körülbelül 133 mbar vákuum létesítése közben, 1 órán át 200-210 °C-ra melegítünk. A reakcióterméket kihűlés után toluol-tetrahidrofurán-elegyben oldjuk és kovasavgélen szűrjük, végül acetonitrilből átkristályosítjuk. 120 mg (50%) 233-235 °C olvadáspontú terméket kapunk. b) A fentiekben említett ß-karbolin-esztert úgy is előállíthatjuk, hogy az indol-származékot ( 1. példa) kinolinban oldjuk és 6 órán át 200 °C-ra melegítjük. c) A fentiekben említett P-karbolin-észtert előállíthatjuk még oly módon is, hogy az indolszármazékot (1. példa) kevés diklór-metánban oldjuk, kovasavgélre visszük és ezt a terméket golyóscsőben 1 órán át 200 °C-ra melegítjük. d) A fentiekben említett P-karbolin-észtert ezenkívül úgy is előállithatjuk, hogy az indolszármazékot (1. példa) trifluor-ecetsavban körülbelül 80 °C- ra melegítjük. e) A fentiekben említett p-karbolin-észtert úgy is előállíthatjuk, hogy az indolszármazékot (1. példa) jégeeetben visszafolyatás közben melegítjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
