192192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális hatású oxolinsav-amid-peptid-származékok előállítására
1 192 192 2 ból ismert [Journal Of Medicinal Chemistry 11, 160 (1968)] módon állítottuk elő. A találmányi bejelentésben szereplő láncvégi szabad amincsoportú, egyéb funkciós csoportjain adott esetben védőcsoporto(ka)t, előnyösen benziloxikarbonil vagy terc-butiloxikarbonil-csoportokat tartalmazó di-, triés tetrapeptidek szintézise a peptidkémiából jól ismert módszerekkel történt szekvenciájuk nem új. A találmányban ismertetett módon előállított (I) általános képletü vegyületek kívánt esetben a megfelelő sókká alakíthatók. A savaddíciós sók előnyösen ásványi savakkal, például sósavval, kénsavval, foszforsawal állíthatók elő. Az (I) általános képletű új vegyületeket és azok gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóit önmagukban vagy adott esetben más gyógyhatású anyagokkal (pl. trimethorprim, cephalexin, cephamandole, ampicillin) együtt ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletü hatóanyag mellett szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. A hatóanyagokat orálisan adagolható készítmények, így szilárd dózisegységek (például kapszulák, tabletták és porkészítmények), vagy folyékony kompozíciók (például elixírek, szirupok és szuszpenziók), valamint parenterálisan adagolható készítmények (steril folyadék) formájában hozhatjuk forgalomba. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik - mint már említettük - értékes antibakteriális hatással rendelkeznek. A polirezisztens törzseken mért minimális gátló koncentráció (MGK) értékek meghatározása az ismert sorozathígításos módszerrel történt. 1. táblázat Teszt mikroorganizmus: Pseudomonas aeruginosa ccM 1960 Vegy ület Minimális gátló koncentráció pg/ml Oxolinsav Oxolinil-L-lizil-L-lizin-oktilamid-trihidroklorid Oxoliníl-L-lizil-L-lizin-metilészter-trihidroklorid 150 10 25 2. táblázat Teszt mikroorganizmus: Micrococcus flavus ATCC 10 240 Vegyület Minimális gátló koncentráció pg/ml Oxolinsav Oxolinil-L-lizil-D-fenilalanil-L-leucil-L-lizin-oktilamid-trihidro klorid 200 2,5 Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy bejelentésünk oltalmi körét a példákra korlátoznánk. 1. példa 1,4 g (0,005 mól) glicil-glicin-oktilamidot és 2,29 g (0,0045 mól) oxolinsavpentaklórfenilésztert 50 ml 5 kloroformban oldunk és egy napon át szobahőmérsékleten keverjük. 50 ml kloroformot adunk hozzá és rázó tölcsérben 1 n nátriumhidroxiddal, vízzel, 1 n sósavval mossuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vá- 10 kuumban távolítjuk el. A maradékot 160 ml metanol és 40 ml víz elegyéből csontszenes derítés után kristályosítjuk át. Az éjszakán át jégszekrényben hűtött oldatból kivált kristályokat szűrjük és infralámpa alatt szárítjuk. 1,8 g fehér kristályos oxolinil- 15 -gliciJ-glicin-oktilamid keletkezik 82,21 %-os hozammal, olvadáspontja: 214 °C. Rf: 0,5 (kloroform-metanol 9:1) Analízis a CjjH^N^ (486,57) összegképlet alapján: 20 számított: C 61,83%, H 7,04%, N 11,51%; talált: C 61,82%, H 7,27%, N 11,35%. A vékonyrétegkromatográfia egységesen MERCK KIESELGEL 60F 254 lapon történt, melynek rétegvastagsága 0,2 mm volt. 2. példa 2,42 g (0,008 mól) L-szeril-L-szerin-oktilamidot 30 és 3,56 g (0,007 mól) oxolinsav-pentaklórfenilésztert 200 ml kloroformban egy napon át keverünk szobahőmérsékleten. A kevés kivált anyagot kiszűrjük és az oldatot rázótölcsérbe töltve 1 n sósavval és vízzel mossuk. Szárítás után vákuumban 35 pároljuk a kloroformot, ezután a száraz maradékot éterrel dörzsöljük el. Etanol-éteres átkristályosítás után 3,4 g nyersterméket kapunk, ami kromatográfiásan nem tiszta. 1 g nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítunk szilikagél töltetű oszlopon, 40 eluálószerként kloroform-metanol 9 : 1 arányú elegyét alkalmazva. A 0,7-es Rf értékű frakciókat gyűjtjük össze, vákuumban bepároljuk, az oldószert és a maradékot kevés éterrel dörzsöljük el. 0,65 g kromatográfiásan tiszta oxolinil-L-szeril-L- 45 -szerin-oktilamidhozjutunk 57,76% termeléssel. Az anyag olvadáspontja 160-2 °C. [a]p + 54,5° (c: 0,5, kloroform) Analízis a C27HJgN4Og (546,63) összegképlet alapján: 50 számított: C 59,32%, H 7,00%, N 10,24%; talált : C 59,40%, H 7,05%, N 10,05%. 3. példa 55 10,16 g (0,024 mól) D-fenilalanil-D-fenilalanin-oktilamidot és 11,2 g (0,022 mól) oxolinsav-pentaklórfenilésztert 200 ml kloroformban oldunk és egy napon át szobahőmérsékleten keverjük. 200 ml pet- 60 rolétert öntünk az oldathoz, amelynek hatására drapp kristályok válnak le és ez a folyamat két órai hűtés hatására teljessé válik. A kiszűrt kristályokat 300 ml metanolban szuszpendáljuk és fél órán át visszafolyó hűtő alkalmazásával forraljuk. Mele- 65 gén szűrjük a kristályos anyagot, petroléterrel mos3
