192192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális hatású oxolinsav-amid-peptid-származékok előállítására
1 192 192 2 suk, majd infralámpa alatt szárítjuk. 46,35%-os hozammal 6,8 g krémszínű kristályos oxolinil-D-fenilalanil-D-fenilalanin-oktilamidot kapunk, melynek olvadáspontja 232-3 °C. Rf: 0,7 (kloroform-metanol 9 : 1) [a]“ - 68,34° (c: 0,5, kloroform) Analízis a (666,82) összegképlet alapján: számított: C 70,24%, H 6,95%, N 8,40%; talált: C 70,80%, H 6,47%, N 7,95%. 4. példa 17,5 g e-BOC-L-lizil-e-BOC-L-lizin-oktilamidot (0,029 mól) és 12,7 g (0,025 mól) oxolinsav-pentaklórfenilésztert 500 ml kloroformban oldunk és egy napon át szobahőmérsékleten keverjük. 0 °C-ra hűtjük és rázótölcsérbe töltve 0 °C-os sósavoldattal, majd vízzel és 2 n nátriumhidroxiddal rázzuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot enyhe melegítés közben 200 ml kloroformban oldjuk, szénnel derítjük, szűrjük, majd a tiszta szűrlethez 300 ml petrolétert adunk. A kivált kocsonyás kristályokat pár órás hűtés után leszűrjük és petroléterrel mossuk. A 74,0%-os termeléssel keletkezett 15,6 g anyagot (Op: 155^6 °C) 200 ml etilacetátban oldjuk és 0,25 mól sósavat tartalmazó etil-acetátos sósavat adunk hozzá. Két órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután a kivált fehér kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk, infralámpa alatt szárítjuk. A nyersterméket 200 ml metanolban oldjuk, élesre szűrjük és 100 ml étert adunk hozzá. Éjszakán át jégszekrényben hűtjük, a kivált anyagot szűrjük és kevés éterrel mossuk, infralámpa alatt szárítjuk. A 62,4% termeléssel keletkezett 11,7 g oxoIinil-L-Iizil-L-lizin-oktilamid-trihidroklorid olvadáspontja 227 °C. Rf: 0,5 (etilacetát-piridin-jégecet-víz 60 : 20 : 6 : 11) [ü]q + 25,9° (c: 0,5 víz) Analízis a C33HJ5N606C13 (738,19) összegképlet alapján: számított: C 53,69%, H 7,50%, N 11,38%, Cl 14,40%; talált: C 53,90%, H 7,63%, N 11,03%, Cl 14,53%. 5 5. példa 0,69 g (0,001 mól) NE (benziloxikarbonil-L-lizil)a-benziloxikarbonil-L-lizin-oktilamid-hidrokloridot és 0,51 g (0,001 mól) oxolinsav-pentaklórfenilésztert 30 ml kloroformban oldunk és 0,14 ml trietilamint adunk hozzá. Két napig szobahőmérsékleten keverjük, majd kloroformmal kétszeresére hígítjuk a reakcióelegyet. Rázótölcsérben 10%-os citromsavoldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk a maradékot. Éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk, vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. 0,64 g kristályos anyagot kapunk 70,0%-os termeléssel, melynek olvadáspontja 152-3 °C. Rf: 0,9 (kloroform-metanol 9:1) [a]“ - 26,3° (c: 0,5, kloroform) A keletkezett 0,64 g anyagot 200 ml metanolban oldjuk, 10% Pd tartalmú csontszén katalizátort és 0,004 mól sósavat tartalmazó sósavas metanolt adunk hozzá. Hidrogénáramot vezetünk rajta keresztül és a szén-dioxid fejlődés megszűnéséig hidrogénezzük (kb. két óra). A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonnal, majd éterrel eldörzsöljük, s a szilárd terméket Merck Kieselgel 0,063-0,200 mm oszlopon kromatografáljuk. Eluálószer: etilacetát-piridin-jégecet-víz 60 : 20 : 6 : 11 arányú elegye. 0,27 g NE-(e-oxolinil-L-lizil)-L-lizin-oktilamid-trihidroklorid keletkezik 36,57% termeléssel, olvadáspontja 170-2 °C. Rf: 0,2 (etilacetát-piridin-jégecet-víz 60 : 20 : 6 : 11) Analízis a CjjHjjNgOeClj (738,20) összegképlet alapján : számított: N 11,38%; talált: N 10,38%. 6. példa 7,92 g (0,015 mól) e-BOC-L-lizil-e-BOC-L-lizin-metilészter-hidrokloridot és 7,15 g (0,014 mól) oxolinsav-pentaklórfenilésztert 150 ml kloroformban oldunk és 2,1 ml trietilamint adunk hozzá. Két napon át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot éter-petroléter eleggyel dörzsöljük el és szűrjük. A kapott anyagot kloroform-metanol 9 : 1 arányú elegyével eluálva szilikagél oszlopon (Merck Kieselgel 0,063-0,200) tisztítjuk. Az Rf: 0,5-ös frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A párlási maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk és 0,05 mól sósavat tartalmazó etilacetátos sósavat adunk hozzá. Két óra keverés után fehér kristályok válnak ki, melyeket szűrünk és éterrel, acetonnal mosunk. Az így előállított nyersterméket 50 ml metanolban oldjuk, 70 ml acetont és 70 ml étert adunk hozzá. Az éjszakán át jégszekrényben hűtött oldatból kivált kristályokat szűrjük, éterrel mossuk. A 26,73% termeléssel keletkezett 2,4 g fehér kristályos oxolinil-L-lizil-L-lizin-metilészter-trihidroklorid olvadáspontja 210-2 °C. Rf: 0,15 (etilacetát-piridin-jégecet-víz 30:20:6:11) [a]p+ 16,46° (c: 0,5, kloroform) 7. példa 1,05 g D-alanil-D-alanin-metilészter-hidrokloridot (0,005 mól); 2,5 g (0,0049 mól) oxolinsav-pentaklórfenilésztert és 0,675 g N-hidroxi-benztriazolt 150 ml kloroformban oldunk és 0,7 ml trietilamint adunk hozzá. Három órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd rázótölcsérben 0,5 n sósavoldattal és vízzel mossuk, víz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
