192166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbamoil-oxi-alkil-1,4-dihidropiridin származékok előállítására
1 192 166 2 A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek hatékony értágítók és vérnyomáscsökkentők. Különösen erős a koszorúserekre gyakorolt tágító hatás rendkívül kis mérgező hatás mellett, így e hatóanyagok kiválóan alkalmazhatók a keringési rendszer betegségeinek, pl. magas vérnyomás, elégtelen szívműködés, angina pectoris, szívizom infarktus, illetve agyrendszeri rendellenesség kezelésére. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek által kifejtett különböző hatásokat négyféle állattípuson vizsgáljuk ismételt vizsgálati sorozatokkal, más-más (I) általános képletű hatóanyagmintákra kiterjedően, ellenőrző ismert vegyületként 2,6-dimetil-4-(o-nitrofenil)-3,5-di(metoxi-karbonil)-1,4-dihidropiridint alkalmazunk, amelyre a szövetben Nifedipin-ként, a táblázatokban N-szimbólummal utalunk. Izolált házinyúlszíven vizsgáljuk a koszorúsértágító hatást szemléltető ICD}0 mutatót Langendorff módszerével [O. Langendorff: Pflügers arch, ges. phisiol., 61, (1985), 291-332.] Az ICDS0 mutató az az adag, amely szükséges ahhoz, hogy az alkalmazott hatóanyagminta a koszorús vérkiáramlás 50%-os növekedését eredményezze. 18-22 g testsúlyú DM törzsbeli hím egereknek intravénásán beadott hatóanyagmintákkal, upand-down módszerrel határozzuk meg a félhalálos dózist, az LDS0 mutatót. 13-16 kg testsúlyú hím vadásztacskóknak intravénásán beadott hatóanyagmintákkal vizsgáljuk a koszorúserekre kutyáknál gyakorolt hatást. A nátrium-pentobarbitállal érzéstelenített kísérleti állatok felmetszett mellkasában a baloldali - elöl lefelé haladó - koszorús verőérhez szondát illesztünk, majd a koszorús véráramot (CF) elektromágneses áramlásmérővel mérjük. Ugyanakkor a szabaddá tett jobboldali combverőérhez másik szondát illesztünk és annak véráramát (FAF) is elektromágneses véráramlásmérővel mérjük. A baloldali combverőérbe kanült vezetünk be és a nagyvérköri véráramban nyomásadóval mérjük a vérnyomást (BP). A szívciklust (HR) EKG-ból határozzuk meg. A mintaoldatokat a jobboldali combvénába adjuk. Minden egyes hatóanyagminta beadása után meghatározzuk a CF> FAF és HR mutatókat, a kezelés folytán fellépett változást a referenciamintaként alkalmazott fiziológai sóoldat beadásakor kapott megfelelő értékek százalékában számítjuk. A nagyvérköri vérnyomás (BP) változását is a referenciaérték százalékában határozzuk meg. A vérnyomáscsökkentő hatást spontán hipotóniás patkányokon is (SHR) vizsgáljuk. Az (I) általános képletű különböző hatóanyagok orális beadásától számított 1, 3, 6 - és egyes mintáknál 24 - óra eltelte után mérjük a vérnyomást és meghatározzuk a kiindulási állapothoz képesti %-os csökkenést. A házinyúlszíven meghatározott ICD50 mutatókat és az egereken meghatározott LDJ0 mutatókat mérési sorozatonként a 2.1, 2.2 és 2.3 táblázatok, a kutyákon meghatározott CF, FAF, BP és HR mutatókat a 2.4 táblázat, a patkányokon meghatározott vérnyomáscsökkentő hatást a 2.5 táblázat mutatja. A különböző hatóanyagmintákat az előállítási példák sorszámával jelöljük. A 2.1-2.3 táblázatokból megállapítható, hogy a találmány szerint előállított (I) általános képletű veg> uietek különösen a koszorús véredényekre fejtenek ki erős tágító hatást nagyon alacsony toxikus hatás mellett, amely a Nifedipin mérgező hatásának mindössze 1/6—1/17-ed része. A 2.4 táblázat mutatja, hogy a találmány szerint előállított vegyületek közül kiválasztott öt minta az adagolás növelésének mértékében növeli a koszorús véráramot (CF) és a hatékonyság a Nifedipinéhez hasonló vagy még jobb. Az is látható, hogy a koszorúserekre gyakorolt hatás úgy érhető el, hogy emellett a nagyvérköri vérnyomás (BP) nem csökken számottevően és a szívciklusra (HR) sem hat ki számottevően a kezelés. A szívet így nem terheli ez a kezelés járulékosan és ez a tény - a toxikus hatás minimumra csökkentésével együtt - teszi a találmány szerint előállítható vegyületeket kiemelkedően hasznos koszorúsér-tágító hatóanyagokká. Egy további farmakológiai teszt során az 1-3., 1-26. és 1-38. példák szerinti hatóanyagmintákat 1-10 pg/kg adagolásban intravénásán adjuk be és azt tapasztaljuk, hogy az agyi és a végtagi véráram a kezelés hatására 40-50%-kai megnő; a találmány szerint előállítható vegyületek tehát az agyi és a végtagi véredényeknél is jól alkalmazható hatóanyagok. A 2.5 táblázatból megállapítható, hogy a SHR patkányoknak orálisan beadott szer vérnyomáscsökkentő hatása nem csak erős, de hosszantartó is. Figyelemreméltó, hogy még 6 óra eltelte után is igen kedvezők a mutatók. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek egyfelől értágító, másfelől vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatóanyagaként egyaránt alkalmazhatók ; a beadás módja a célnak megfelelően választható meg, az lehet akár parenterális, (például intravénás, bőr alá adott vagy irtramuszkuláris injekció vagy végbélkúp) akár orális (például tabletták, porok, szemcsék, kapszulák, nyelv alá helyezendő tabletták vagy szirupok). Az adagolás függ a beteg állapotától, életkorától és testsúlyától, valamint a beadás módjától. A napi hatóanyag adag felnőtteknek általában 0,1-1000 mg, célszerűen 1-100 mg. A vegyületek gyógyszerként! kikészítése ismert módon végezhető. 2.1 táblázat Vegy. sz. icd50 (lo-7 g/ml) ld50 (mg/kg) N 2,9 11,5 1-1 4,8 104 1-2 3,6 167 1-3 2,4 207 1-4 2,4 76 1-7 4,5 30 18 3,2 71 19 3,6 84 I 10 2,3 37 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 32
