192166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbamoil-oxi-alkil-1,4-dihidropiridin származékok előállítására
. 19? 166 2 A találmány tárgya új eljárás gyógyászati hatású 2-karbamoil-oxi-alkil-l,4-dihidropiridin-származékok előállítására. Az új eljárás kifejlesztése annak folytán vált lehetővé, hogy sikerült előállítanunk új vegyületeket, nevezetesen új 3-amino-3-karbamoiloxi-alkil-akrilsav-, illetve 3-karbamoil-oxi-alkilpropiolsav-származckokat, amelyek a dihidropiridin-szarmazekok előállítására kifejlesztett új eljárásban köztitermékként alkalmazhatók. Ennek megfelelően az új megoldás végeredményben két találmányon, két új eljáráson alapul:- az első eljárásban előállítjuk a kiindulási anyagként alkalmazható új köztitermékeket, majd- a második eljárásban ezen új köztitermékekből kiindulva előállitjuk a gyógyászati hatású céltermékeket. Különös előnye a találmánynak, hogy az új köztitermékekből kiindulva a céltermékek jó kitermeléssel egyetlen lépésben is nyerhetők, köztük számos gyógyászati hatású új 2-karbamoil-oxi-alkil-1.4- dihidropiridin-származék is. A jelen találmány tárgya a gyógyászati hatású céitermék előállítására irányuló eljárás; az első eljárást a 1280/86 ügyiratszámú magyar szabadalmi bejelentésben ismertetjük részletesen (továbbiakban . párhuzamos bejelentés) és az új köztitermékek előállításával kapcsolatos kérdésekre ebben a leírásban csak olyan mértékben térünk ki, amely szükséges a második eljárás megértéséhez és megvalósításához. A párhuzamos bejelentés ugyanakkor kielégítő kitanítást ad a szakembernek arra, hogyan állíthat elő olyan új 3-amino-3-karbamoiloxi-alkil-akrilsav-, illetve 3-karbamoil-oxi-alkilpropiolsav-származékokat, amelyek a dihidropiridin-származékok előállítására kifejlesztett új (második) eljárás köztitermékként alkalmazhatók. Az elővizsgálat nélkül nyilvánosságra hozott 118 565/1982., illetve 175 léő/1982. sz. japán szabadalmi bejelentésekben olyan 2-kárbamoil-oxialkil-1,4-dihidropiridin-származékokat ismertetünk, amelyek a dihidropíridingyürű 2- és 6-helyzetében aszimmetrikusan szubsztitúáltak. Az ismertetett dihidropiridin-származékok koszorúsér tágító és vérnyomáscsökkentő hatásúak és mint ilyenek, kiválóan alkalmazhatok vérkeringési rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerek hatóanyagaként. Az ilyen - aszimmetrikus szerkezetű - 1,4-dihidropiridin-származékok előállítására javasolt, pl. az elővizsgálat nélkül nyilvánosságra hozott 5 777/ 1977. illetve 79 873/1978. sz. japán szabadalmi bejelentés szerinti eljárásokban kiindulási anyagként a 4-helyzetben szubsztituált acetoecetsav-észtereket, a 4-helyzetben szubsztituált 2-benzilidénacetoecetsav-észtereket, illetve a 4-helyzetben szubsztituált 3-amino-krotonsaV-észtereket alkalmaznak. Ezek az eljárások annyiban nem tekinthetők kielégítően hatékonynak, hogy csak nagyszámú lépéssel lehet a kiindulási anyagoktól eljutni a céltermékhez, vagyis az aszimmetrikus szerkezetű 1.4- dihidropiridin-származékokhoz. Kiterjedt kutatások eredményeként sikerült előállítanunk olyan új 3-amino-3-karbamoil-oxi-alkilakrilsav származékokat és 3-karbamoil-oxi-alkilpropiolsav származékokat, amelyek jól használhatok kiindulási anyagokként, illetve intermedierekként aszimmetrikus szerkezetű 1,4-dihidropiridinszármazékok előállításához. Azt találtuk, hogy ezen új intermedierek kiindulási anyagként való alkalmazása esetén könnyen kaphatjuk az aszimmetrikus szerkezetű 1,4-dihidropiridin-származék céltermékeket egylépéses reakcióban. Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás 2-karbamoil-oxi-alkil-1,4-dihidropiridin-származékek előállítására, amelyek (I) általános képletében R11 jelentése halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; R12 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogénalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos) alkilcsoport, (1-5 szénatomos) alkoxi(1-4 szénatomos) alkil-csoport, (2-5 szénatomos)alkenil-oxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, fenoxi(1-4 szénatomos)alkil-csoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport vagy (I) általános képletű csoport, amely képletben B jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomosjalkilcsoport vagy R7 és R8 a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino- vagy 4-(l—4 szénatomos)alkil-piperaziniIcsoportot alkot; R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; A jelentése egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkiléncsoport; és R! és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal monovagy diszubsztituált fenilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy feníl-(l—4 szénatomosjalkiicsoport. A találmány szerint a) valamely (II) általános képletű 3-amino-3- karbamoil-oxi-alkil-akrilsav-származékot - R3, R5, R6 és A jelentése a már megadott - valamely (III) általános képletű benzilidénvegyülettel - Rn, R*2, R2 és R4 jelentése a már megadott - reagáltatunk ; vagy b) a (II) általános képletű kiindulási anyagot valamely (IV) általános képletű aldehiddel - R" és R1: jelentése a már megadott - és valamely (V) általános képletű /î-keto-karbonsavészterrel - R2 és R4 jelentése a már megadott - reagáltatjuk ; vagy c) a (III) általános képletű kiindulási anyagot valamely (VI) általános képletű 3-karbamoil-oxialkil-propiolsav-származékkal - R3, R5, R® és A jelentése a már megadott - és ammóniával vagy annak sójával reagáltatjuk; vagy d) a (IV) általános képletű és az (V) általános képletű kiindulási anyagokat a (VI) általános képletü kiindulási anyaggal és ammóniával vagy annak sójával reagáltatjuk. A fent leírt új eljárásban kiindulási anyagokként használható (II) általános képletű 3-amino-3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
